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Por el Dr. Jorge Thierer

Nuevos anticoagulantes: eficacia y seguridad. Metaanálisis de los cuatro grandes estudios aleatorizados en el contexto de fibrilación auricular no valvular

Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials.

Lancet 2014;383:955-62. http://doi.org/f2qmmh

De los nuevos anticoagulantes orales (NACO) son cuatro los que se han comparado con warfarina ( W ) en el contexto de la fibrilación auricular (FA) no valvular: un inhibidor directo de la trombina, dabigatrán (D) en el estudio RE-LY, y tres inhibidores del factor Xa: apixabán (A) en el estudio ARISTOTLE, rivaroxabán (R) en el estudio ROCKET AF y edoxabán (E) en el estudio ENGAGE. Ahora, la publicación de un metaanálisis de los cuatro estudios viene a cuantificar con exactitud el efecto de los NACO sobre la evolución de los pacientes. Considera 42.411 pacientes con NACO y 29.272 con W. En forma global, la edad media de los pacientes fue de 71,5 años y la prevalencia de mujeres de casi el 38%, sin gran variación entre los estudios. Respecto del puntaje CHADS2 basal, sí se verificaron diferencias: en forma global presentaron un valor 0-1 el 17% de los pacientes, pero mientras en RE-LY y ARISTOTLE la cifra osciló según la rama entre 31% y 34%, fue de 0% en ROCKET y < 1% en ENGAGE. La mediana de tiempo en rango terapéutico (TRT) para los pacientes de la rama W fue del 65%, pero en ROCKET fue del 58%, y osciló entre el 66% y el 68% en los otros tres estudios.

Como se recordará, en el RE-LY se evaluaron dos dosis diarias de D: 150 mg y 110 mg cada 12 horas; y en el ENGAGE también se consideraron dos esquemas: 60 mg o 30 mg diarios de E. Los otros dos estudios evaluaron una única dosis del NACO respectivo. Para evitar mezclar los efectos de las dosis altas y bajas, se hicieron dos análisis: en ambos se consideraron, comparados con W, las dosis únicas de A y R; en uno además se tomaron en cuenta las ramas de dosis alta de D y E y en el otro, las dosis bajas.

a) Análisis de A, R, y dosis altas de D y E: comparados con W, los NACO generaron disminución del punto final primario de accidente cerebrovascular (ACV) y embolia sistémica: RR 0,81 (IC 95% 0,73-0,91; p < 0,0001). Ello se logró a expensas del ACV hemorrágico (RR 0,49, IC 95% 0,38-0,64; p < 0,0001) sin reducción del ACV isquémico. Se verificó reducción de la mortalidad total (RR 0,90, IC 95% 0,85-0,95; p = 0,0003) y de la hemorragia intracraneal (RR 0,48, IC 95% 0,39-59; p < 0,0001). No hubo heterogeneidad para estos resultados entre los estudios individuales.

Se verificó aumento del sangrado gastrointestinal (RR 1,25, IC 95% 1,01-1,55; p = 0,043), pero hubo al mismo tiempo tendencia a reducción del sangrado total (RR 0,86, IC 95% 0,73-1,00; p = 0,06), con fuerte heterogeneidad entre los estudios: reducción franca con A y E, falta de efecto con D y R.
No hubo diferencia significativa en la eficacia de los NACO respecto de  W según la edad dicotomizada en 75 años, el género, la función renal, el puntaje CHADS2 o que el TRT de los tratados con W fuera < 66% o ≥ 66%. Esta última condición sí influyó en la reducción del sangrado, significativa en los centros en los que el TRT era < 66% y no en aquellos con un valor mayor.
b) Análisis de A, R, y dosis bajas de D y E: comparados con W, los NACO no disminuyeron el punto final primario de ACV y embolia sistémica (RR 1,03, IC 95%0,84-1,27; p = 0,74). Hubo sí reducción del ACV hemorrágico (RR 0,33, IC 95% 0,23-0,46; p < 0,0001), pero aumento del riesgo de ACV isquémico (RR 1,28, IC 95%1,02-1,60; p = 0,045) y de infarto agudo de miocardio (RR 1,25, IC 95% 1,04-1,50; p = 0,019). Se constató reducción de la mortalidad total (RR 0,89, IC 95%0,83-0,96; p = 0,003) y de la hemorragia intracraneal (RR 0,31, IC 95% 0,24-0,41; p < 0,0001). No se verificó aumento del sangrado gastrointestinal y hubo fuerte tendencia a reducción del sangrado total (RR 0,65, IC95% 0,43-1,00; p = 0,05).
Análisis de sensibilidad considerando solo los inhibidores del factor Xa arrojaron resultados similares.

Este metaanálisis entrega certeza sobre hallazgos esbozados en los estudios individuales, y ofrece algunas novedades. Aunque fue punto final secundario de los estudios, tanto considerando las dosis altas de D y E como las bajas junto con las dosis únicas de A y R, se demuestra reducción de la mortalidad total de alrededor del 10%. Se confirma que el efecto fundamental de los NACO es reducir el riesgo de ACV hemorrágico respecto e W, a la mitad si se consideran en el análisis las dosis altas de D y E, a un tercio al considerar las bajas. En ambio, no son mejores que la W para reducir el ACV isquémico, e incluso al considerar las dosis bajas de D y E pueden aumentar su incidencia y, paralelamente, la de infarto de miocardio. Un capítulo vital es el de la seguridad: más allá del aumento de sangrado gastrointestinal al tomar en cuenta las dosis altas de D y  E, hay fuerte tendencia a reducir el sangrado total. La edad y la función renal no aparecen como limitantes de la eficacia de los NACO. Puede plantearse entonces el empleo de A, R, y D o E en dosis altas, reservando D o E en dosis bajas para aquellos pacientes en los que se presume riesgo alto de sangrado.

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