Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

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Por el Dr. Jorge Thierer

Una revolución en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca: estudio PARADIGM

McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004. http://doi.org/vp4

La neprilisina es una endopeptidasa neutra que degrada diferentes péptidos endógenos, entre ellos los péptidos natriuréticos, la bradiquinina y la adrenomedulina.La hipótesis de que su inhibición en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) se traduciría en mejora pronóstica no es novedosa: hace más de 10 años el estudio OVERTURE comparó omapatrilat, un inhibidor de la neprilisina, la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y la aminopeptidasa P, con enalapril (E) en pacientes con IC. El uso de omapatrilat no mejoró el pronóstico y se asoció frecuentemente con angioedema. El LCZ696 representa un avance en la misma línea: es un compuesto de sacubitril (inhibidor de la neprilisina pero no de la ECA o la aminopeptidasa P, con lo que el riesgo de angioedema disminuye) y valsartán.
El estudio PARADIGM comparó LCZ696 con E en pacientes con IC en clase funcional II a IV, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40% (y, tras una enmienda, ≤ 35%) y BNP ≥ 150 pg/ml o NT-proBNP ≥ 600 pg/ml (o, si había ocurrido una internación por IC en el último año, BNP ≥ 100 pg/ml o NT-proBNP ≥ 400 pg/ml). Se  excluyeron los pacientes con hipotensión sintomática o tensión arterial sistólica < 100 mm Hg, potasemia > 5,2 mEq/L o filtrado glomerular < 30 ml/min/1,73 m2. Tras un período de tamizaje, los pacientes pasaron por un período simple ciego de dos semanas en el que recibieron 10 mg cada 12 horas de E y, de superarlo sin problemas, por otro período simple ciego de 4 a 6 semanas en el que recibieron LCZ696 (100 mg y luego 200 mg cada 12 horas). Cada dosis de 200 mg de LCZ696 equivale a 160 mg de valsartán. Tras sortear ambos períodos sin hipotensión arterial, hiperpotasemia u otros efectos adversos inaceptables, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una relación 1:1 a LCZ696 200 mg cada 12 horas o E 20 mg cada 12 horas. El punto final primario fue un combinado de muerte cardiovascular o internación por IC. Fueron puntos finales secundarios la mortalidad total, la incidencia de fibrilación auricular y la disfunción renal significativa.
Se incluyeron 8.442 pacientes entre 2009 y 2012, y finalmente fueron analizados 8.399. La edad media fue de 63,8 años y la FEVI media, del 29,5%; el 70,5% estaba en CF II y el 24% en CF III. El 93% estaba tratado con betabloqueantes y el 55,6% con antialdosterónicos.
De acuerdo con criterios previamente establecidos, a fines de marzo de 2014 se suspendió el estudio al demostrarse en análisis interino superioridad manifiesta del LCZ696, con p a una cola < 0,001. La mediana de seguimiento fue de 27 meses. El punto final primario ocurrió en el 21,8% con LCZ696 y en el 26,5% con E (HR 0,80, IC 95% 0,73-0,87; p < 0,001). La muerte cardiovascular ocurrió en el 13,3% versus el 16,5% (HR 0,80, IC 95% 0,71-0,89; p < 0,001) y la total en el 17% versus el 19,8% (HR 0,84, IC 95% 0,76-0,93; p < 0,001).
La internación por insuficiencia cardíaca ocurrió en el 12,8% versus el 15,6% (HR 0,79, IC 95% 0,71-0,89; p <0,001). Con LCZ696 fue más frecuente la hipotensión sintomática, pero hubo menos elevación de creatinina a valores ≥ 2,5 mg/dl, hiperpotasemia o tos.
El estudio PARADIGM representa un verdadero progreso en el campo del tratamiento médico de la IC con FEVI baja, el más importante desde el estudio RALES. Por primera vez desde entonces se demuestra un efecto claro de reducción de la mortalidad con una intervención farmacológica. Por casi 30 años el uso de IECA fue indicación de clase I y estándar de calidad de atención en el contexto de la IC con FEVI deprimida. El LCZ696, representante de una nueva familia de drogas, ha demostrado en un estudio bien diseñado, con pacientes similares a los de otros ensayos y claramente ambicioso, que es superior. La publicación más minuciosa de las características basales y la evolución permitirá aventurar hipótesis sobre los mecanismos responsables de los hallazgos. En la interpretación fisiopatológica de la IC el rol de la neprillisina parece adquirir singular importancia ¿Es para los IECA la hora del canto del cisne? Razones que van más allá de la fisiopatología, y que incluyen las fuerzas del mercado, costos y disponibilidad, tendrán que ver con la respuesta.

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