Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

jorge-thierer_th

Por el Dr. Jorge Thierer

¿Cuánto tiempo debe extenderse la doble antiagregación plaquetaria tras la colocación de un stent? Tres estudios, ¿una respuesta?

La doble antiagregación plaquetaria (DAP) con aspirina y una tienopiridina (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) se indica de rutina tras la colocación de un stent. Las guías de tratamiento sugieren en general DAP durante 1 mes cuando se trata de un stent metálico desnudo (SM) y 6 a 12 meses cuando se trata de un stent liberador de drogas (SLD). La complicación más temida de la colocación de un stent es la trombosis (TS), que aunque poco frecuente puede ser mortal. Paralelamente, la complicación más grave de la DAP es el sangrado, especialmente el mayor y el intracerebral. Lo cierto es que no está claro cuál es la duración óptima del tratamiento con DAP que pueda reducir todos los riesgos. Estudios observacionales habían mostrado que luego de la suspensión de la DAP el riesgo de TS aumenta. Diferentes estudios aleatorizados publicados en los últimos años sugirieron que la DAP durante tiempos cortos es no inferior, respecto de la ocurrencia de eventos, que terapia más prolongada; así ocurrió con el estudio PRODIGY (6 respecto de 24 meses) y el OPTIMIZE (3 respecto de 12). En esos estudios se emplearon SM y SLD de primera y segunda generación. Recientemente se publicaron tres estudios aleatorizados que agregan información y generan nuevos interrogantes.

Estudio ARCTIC fase Interrupción
Collet JP, Silvain J, Barthelemy O, Rangé G, Cayla G, Van Belle E, et al. Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTIC-Interruption): a randomised trial. Lancet 2014;384:1577-85.
El estudio francés ARCTIC, multicéntrico, aleatorizado y abierto, incluyó también pacientes que hubieran sido sometidos a angioplastia con SLD. En la fase inicial (de Monitorización) comparó dos estrategias para la administración de DAP en el primer año pos-intervención: una en la que se decidía la dosis de los antiagregantes en base a la realización de pruebas de reactividad plaquetaria y otra en la que la dosis se resolvía en forma convencional. Esta primera fase (entre 2009 y 2011) incluyó 2.440 pacientes y no pudo demostrar diferencia entre ambas estrategias. Los pacientes que en el transcurso del primer año no hubieran presentado evento isquémico o sangrado significativos ni hubieran requerido nuevo procedimiento fueron invitados a participar de la fase 2 (de Interrupción). En esta segunda fase fueron nuevamente asignados en forma aleatoria a otras dos estrategias: continuar con DAP o interrumpir la tienopiridina y seguir solo con aspirina. El punto final primario de eficacia fue un combinado de muerte de cualquier causa, infarto agudo de miocardio (IAM), TS, accidente cerebrovascular (ACV) o revascularización urgente. El de seguridad fue sangrado mayor. Se calculó el tamaño de muestra esperando una incidencia del punto final primario de eficacia del 6% en los primeros 6 meses postsuspensión de la tienopiridina, con una reducción del 50% en los que continuaran con DAP.
De los pacientes incluidos en la primera fase, solo 1.259 (51,6%) participaron de la segunda. Eran en general pacientes de menor riesgo que la cohorte inicial (menos diabetes, enfermedad vascular periférica y menor reactividad plaquetaria). Su edad media era de 64 años; en poco más del 40% de los casos el SLD era de primera generación y en el resto, de segunda. La DAP incluyó clopidogrel en el 90% de los casos y prasugrel en el 10% restante.
En un seguimiento mediano de 17 meses, en la rama que continuó con DAP hubo, por distintas razones, abandono del clopidogrel en la quinta parte de los casos y del prasugrel en una tercera parte. En forma recíproca, en la rama que debía interrumpir la tienopiridina, un 15% retomó el clopidogrel y un 2% el prasugrel. No hubo finalmente diferencia en el punto final primario combinado de eficacia (4% en cada rama) ni en ninguno de sus componentes por separado. En cambio, la incidencia de sangrado mayor y menor fue significativamente más baja en la rama interrupción (1% vs. 2%; p = 0,04).
Los autores realizaron un metaanálisis de seis estudios (incluyendo entre otros el ARCTIC) con 12.536 pacientes, que compararon continuación de DAP vs. interrupción tras alrededor de 6 a 12 meses, y cuyos resultados fueron coincidentes con los presentados: no hubo diferencia en la mortalidad, pero la continuación se asoció con el doble de riesgo de sangrado mayor.
En este estudio, la cantidad de pacientes incluidos y la tasa de eventos fue menor que la calculada (por tratarse de pacientes de riesgo bajo y por haberse hecho la estimación de riesgo en base a datos de registros y estudios con SLD de primera generación), por lo cual el poder para detectar una diferencia fue bajo.

Estudio SECURITY
Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, Garbo R, Masotti-Centol M, Salvatella N, et al. Second-Generation Drug-Eluting Stent Implantation Followed by 6- Versus 12-Month Dual Antiplatelet Therapy: The SECURITY Randomized Clinical Trial J Am Coll Cardiol 2014;64:2086-97.
El estudio SECURITY se llevó a cabo con la idea de demostrar la no inferioridad de la DAP durante 6 versus 12 meses en pacientes tratados exclusivamente con SLD de segunda generación. Fue un estudio aleatorizado, internacional y multicéntrico. Incluyó pacientes en los que se implantara al menos un SLD, con angina estable, inestable o isquemia silente. Excluyó pacientes con IAM con elevación del segmento ST en las últimas 48 horas o sin elevación del segmento ST en los 6 meses previos, y a aquellos con implante previo de un SLD o de un SM en los últimos 3 meses. No incluyó pacientes en los que debiera tratarse lesión del tronco de la coronaria izquierda no protegido, lesión en puente venoso o
reestenosis intrastent. Los pacientes fueron asignados a 6 versus 12 meses de tratamiento con tienopridina y aspirina en forma indefinida. Inicialmente, el punto final primario fue TS, luego reemplazado por un compuesto de muerte, IAM, ACV, TS y sangrado mayor o mortal. El estudio comenzó en 2009. En el seguimiento, un análisis interino demostró que la incidencia del punto final primario era inferior a la supuesta: solo 4,5% al año. Ello hacía necesario un número de 1.370 pacientes por rama, mayor que el calculado originalmente.
Por lenta inclusión de pacientes y restricciones presupuestarias se decidió finalmente terminar el estudio en junio de 2014.
Al momento de la finalización habían sido incluidos 1.399 pacientes, 682 en la rama 6 meses y 717 en la rama 12 meses. Su edad media era de 65 años, el 31%
eran diabéticos, el 21% tenían antecedente de IAM y el 61% se encontraban estables en el momento del procedimiento.
El 44% tenían lesión de más de un vaso y en casi el 70% el acceso fue radial. El seguimiento al año se completó en el 91% y a 2 años en el 82% de los pacientes.
Al cabo del primer año seguía con DAP el 33,8% de los pacientes que debían haberla interrumpido a los 6 meses y el 96,1% de los asignados a 12 meses de DAP.
La incidencia del punto final primario a los 12 meses fue del 4,5% en la rama 6 meses y del 3,7% en la rama 12 meses (diferencia absoluta 0,8%, IC 95% -2,4% a 1,7%; p = 0,46). El límite superior del IC 95% fue menor que el margen de no inferioridad calculado, 2%; por lo que se aceptó la no inferioridad de 6 respecto
de 12 meses. No hubo diferencia en ninguno de los componentes individuales del punto final combinado ni en la incidencia de sangrado mayor o mortal a los 12
meses. La incidencia de TS fue baja: 0,3% vs. 0,4% a los 12 meses (p = ns). En el análisis multivariado, la edad ≥ 75 años y factores vinculados a la complejidad de la lesión y el procedimiento (número, tamaño y longitud de los stents) fueron predictores independientes de eventos, no así la duración de la DAP.
El estudio SECURITY fue en la dirección de otros estudios aleatorizados que sugieren que DAP de menor duración es no inferior a DAP más prolongada. Algunos datos merecen destacarse: la baja incidencia de eventos (atribuible a haber incluido pacientes de riesgo bajo con lesiones en general no complejas y a que la tasa de eventos mayores con SLD de segunda generación es inferior a la registrada con los de primera), el bajo reclutamiento y que la tercera parte de los pacientes de la rama 6 meses continuaran con DAP más allá del tiempo previsto. Todo ello llevó, como en el estudio anterior, a bajo poder para detectar diferencias.

Estudio DAPT
Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, Driscoll-Shempp P, Cutlip DE, Steg PG, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014;371:2155-66.
El estudio DAPT, internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, evaluó la seguridad y eficacia de continuar DAP más allá del año en pacientes a los que se les hubiera colocado un SLD.
De casi 26.000 pacientes inicialmente considerados a los que se les colocó stent, 22.866 recibieron un SLD.
Recibieron en forma abierta durante 1 año DAP, y si al cabo de este tiempo no habían presentado eventos mayores cardiovasculares o cerebrovasculares, revascularización repetida o sangrado moderado a grave, fueron asignados aleatoriamente a continuar con DAP hasta los 30 meses, o a seguir solo con aspirina y placebo de la tienopiridina. Una vez concluidos los 30 meses se observó a los pacientes durante 3 meses adicionales para ver el efecto de la suspensión de la tienopiridina en los que habían recibido DAP en forma prolongada. Los puntos finales coprimarios de eficacia fueron TS y la incidencia de eventos mayores: muerte, IAM o ACV entre los 12 y los 30 meses; el punto final primario de seguridad fue la incidencia de sangrado moderado o grave.
Se incluyeron 9.961 pacientes (el 43,6% de los inicialmente considerados). La edad promedio fue algo inferior a los 62 años, el 75% eran hombres, el 31% diabéticos. El 26% fueron sometidos a la angioplastia en el contexto de un IAM, y casi un 17% adicional por angina inestable. Cerca del 51% de los pacientes tenían al menos un factor de riesgo clínico o angiográfico para presentar TS. El 65% de los pacientes recibieron clopidogrel, el resto prasugrel. En el 47,2% de los casos el stent liberaba everolimus y en el 26,7%, paclitaxel; en el resto de los casos, sirolimus o zotarolimus.
En el seguimiento de 18 meses, el grupo que continuó con DAP presentó una incidencia menor de TS (0,4% vs. 1,4%; HR 0,29, IC 95% 0,17-10,48; p < 0,001)
y de eventos mayores (4,3% vs. 5,9%; HR 0,71, IC 95% 0,59-0,85; p < 0,001). Fue menor la incidencia de IAM (2,1% vs. 4,1%), no solo la del vinculado a TS, sino la del no relacionado con este fenómeno (1,8% vs. 2,9%). Un dato para tener en cuenta es que la incidencia de IAM (relacionado o no con TS) aumentó en los 3 meses posteriores a la suspensión de la tienopiridina, ocurriera ello a los 12 o a los 30 meses. La reducción de eventos mayores pareció más marcada cuando el SLD era de paclitaxel que de everolimus, aunque debe recordarse
que la elección del SLD no fue aleatoria.
La incidencia de muerte de causa cardíaca (0,9% vs. 1%), muerte de causa vascular (0,1% en ambos grupos) y ACV (0,8% vs. 0,9%) no difirió significativamente entre ambos grupos. E incluso la muerte de cualquier causa fue más incidente en la rama DAP prolongada (2% vs. 1,5%; HR 1,36, IC 95% 1-1,85; p = 0,05). En un análisis secundario que consideró seguimiento hasta el mes 33 (incluyendo los 3 meses posteriores a la suspensión de la tienopiridina), las cifras de mortalidad fueron 2,3% vs. 1,8%; p = 0,04. Las muertes de causa no
cardiovascular fueron responsables de las diferencias observadas, sobre todo las debidas a sangrado mortal (11 vs. 3, la mayor parte en el contexto de trauma) y las vinculadas a cáncer (31 vs. 14). Un análisis post hoc mostró que pese a la aleatorización había habido desequilibrio en la cantidad de pacientes con cáncer entre los dos grupos, con mayor número en la rama DAP prolongada. Al excluir a esos pacientes, las diferencias de mortalidad desaparecieron.
Fue mayor con DAP prolongada la incidencia de sangrado al menos moderado (2,5% vs. 1,6%; HR 1,61, IC 95% 1,21-2,16; p = 0,001), sin diferencia en la incidencia de sangrado grave o mortal.
Un punto que debe resaltarse es que la población seleccionada era de riesgo bajo: tuvo un primer año tras la colocación del stent sin complicaciones ni eventos
mayores. Los pacientes que tal vez más se hubieran beneficiado (por haber presentado evento mayor en el primer año) no fueron incluidos. Cuando la evidencia previa apuntaba a reducir la duración de la DAP, este estudio sugiere que podría haber algún beneficio en su prolongación, aunque con datos nebulosos sobre la mortalidad y con mayor riesgo de sangrado (aunque no grave ni mortal). Un metaanálisis realizado por los autores considerando este y otros estudios que compararon DAP breve (≤ 6 meses) con DAP prolongada, concluye
que esta última no se asocia con mayor mortalidad, con HR 1,05, IC 95% 0,96-1,19; p = 0,33.
¿Qué hacer, en conclusión? Todos los estudios, con mayor o menor poder, concluyen que el riesgo de sangrado es mayor cuanto más prolongada es la DAP. En este sentido, parece prudente acortar su duración en pacientes con mayor riesgo de sangrado. En pacientes de riesgo isquémico alto deberíamos inclinarnos por DAP más prolongada, ya que el estudio DAPT señala que más allá de la reducción del 70% en el riesgo de TS hay reducción del IAM no relacionado. Del balance adecuado entre ambos riesgos, y de la consideración del tipo de lesión, contexto y tipo de SLD (por la información que debe confirmarse sobre incidencia de TS disímil según la droga liberada, amén de diferencias ya conocidas si el SLD es de primera generación o ulterior), puede surgir la decisión final: desde DAP durante pocos meses a una que se extienda sin límite definido, hasta que nuevos datos y un seguimiento más extenso aún contribuyan a aclarar algo más el panorama.

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s