Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

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Por el Dr. Jorge Thierer

No solo las estatinas reducen eventos cardiovasculares al bajar el colesterol. Estudio IMPROVE IT

Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97. http://doi.org/6mh

Las estatinas disminuyen los niveles de colesterol LDL y la tasa de eventos cardiovasculares. El ezetimibe disminuye la absorción intestinal de colesterol.
Cuando se asocia con estatinas genera una reducción adicional del colesterol LDL del orden del 23% al 24%. No estaba claro hasta ahora que la adición de ezetimibe a las estatinas, más allá de los efectos sobre el perfil lipídico, se tradujera en una disminución adicional de eventos. A responder esta pregunta se abocó el estudio IMPROVE IT.
Incluyó pacientes dentro de los 10 días de un síndrome coronario agudo (SCA), estables, de al menos 50 años, y que tuvieran un valor de colesterol LDL medido
dentro de las primeras 24 horas de iniciado el cuadro de entre 50 y 100 mg/dl si ya estaban medicados con estatinas, o de entre 50 y 125 mg/dl si no lo estaban. Se
excluyeron los pacientes con cirugía coronaria planeada, aquellos con depuración de creatinina < 30 ml/min, hepatopatía activa o tratados con una estatina cuya
potencia superara los 40 mg de simvastatina. Todos fueron medicados con simvastatina 40 mg diarios y asignados en forma aleatorizada doble ciego a ezetimibe 10 mg o placebo. Al inicio del protocolo se estableció que si un paciente en el seguimiento tenía dos valores consecutivos de LDL de 80 mg/dl o mayor, se debía incrementar la dosis de simvastatina a 80 mg diarios; a partir de 2011, al advertir la FDA contra esa dosis de simvastatina, todos los que recibieron 80 mg hasta un máximo de 1 año volvieron a 40 mg diarios. Si con el nuevo régimen el valor de LDL era superior a 100 mg/dl se permitió discontinuar el estudio e iniciar una terapia más potente. Se eligió como punto final primario el compuesto de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal, internación por angina inestable, necesidad de revascularización dentro de los 30 días de la inclusión o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Fueron puntos secundarios diferentes combinaciones de los componentes del punto final primario. El estudio continuó hasta que cada paciente hubiera tenido un seguimiento de al menos 2,5 años y hubieran ocurrido 5.250 eventos, necesarios para tener un poder del 90% para detectar una reducción del riesgo del 9,375% en el punto final primario. Se planearon tres análisis interinos tras haber sido reclutados el 46%, el 76% y el 87% de los participantes.
Entre 2005 y 2010 se incluyeron 18.144 pacientes de 1.147 centros en 39 países, con una edad media de casi 64 años, el 75% hombres, poco más del 20% con IAM
previo. Casi el 29% ingresó por IAM con elevación del ST, un 47% por IAM sin elevación del ST y el resto por angina inestable. El tiempo entre el SCA y la inclusión tuvo una mediana de 5 días (rango intercuartil entre 3 y 8 días). El 70% fue sometido a angioplastia coronaria en la internación y el 34% estaba recibiendo estatinas al tiempo de ser incluido. La media de valor basal de LDL fue de 93,8 mg/dl; al cabo de 1 año en el grupo simvastatina-placebo había descendido a 69,9 mg/dl y en el grupo simvastatina-ezetimibe a 53,2 mg/dl (una
reducción adicional del 24%; p < 0,001). También fueron significativamente menores en el grupo con combinación de drogas los valores de colesterol total,
colesterol HDL, triglicéridos y proteína C reactiva. La mediana de seguimiento fue de 6 años. La incidencia del punto final primario a los 7 años fue del 34,7% con simvastatina aislada y del 32,7% con la combinación (HR 0,936, IC 95% 0,89-0,99; p = 0,016). No hubo diferencia en la tasa de mortalidad total, cardiovascular o coronaria. Hubo reducción en la incidencia de IAM (13,1% vs. 14,8%; p = 0,002) a expensas del IAM no mortal y en la de ACV en el límite de la significación (4,2% vs. 4,8%; p = 0,05). De igual modo se redujo la necesidad de revascularización urgente dentro de los 30 días del 8,6% al 7% (p = 0,001). El beneficio fue mayor en los diabéticos y en los mayores de 75 años. Hubo igual incidencia de eventos adversos en ambas ramas. Al término del estudio, el 42% de los pacientes en cada rama había abandonado el tratamiento asignado, el 10% por eventos adversos.
La tasa de reducción de eventos con la combinación simvastatina-ezetimibe fue la esperada de acuerdo con la disminución lograda de los valores de LDL en los metaanálisis de estudios de estatinas aisladas: aproximadamente un 20% por cada reducción de 1 mmol/L (38,67 mg/dl). El estudio IMPROVE IT deja dos mensajes de significación: a) confirma que en pacientes coronarios, a mayor reducción de los valores de colesterol, mejor pronóstico; b) desafía la hipótesis de las estatinas, que aseguraba que solo con estas drogas la reducción de LDL se traduce en mejor evolución: en pacientes cercanos a un cuadro coronario agudo
y con valores no tan elevados de LDL (recuérdese que había un “techo” relativamente bajo como criterio de inclusión), una droga no estatina es capaz de mejorar el pronóstico y con un mecanismo de acción diferente del de estas.

2 Respuestas a “Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

  1. Siempre primero agradecer. A la Sociedad Argentina de Cardiologïa, al Dr. Therier y a la Sra. Adriana Salazar, autora del reportaje.
    Escuchaba yo en estos días a dos juristas mejicanos de gran prestigio sobre las reparaciones por daños morales y comentaban que había dos corrientes, una consideraba que el dinero reparaba de por sí, la otra que el juez debía intervenir, ordenar: quizá, una aclaración, un título…
    Me inclino por la segunda fuertemente. Todo aquello que se arregla con dinero es económico. Yo jamás podré pagar con nada el orgullo legítimo que siento por la Sociedad, porque representa el colectivo de una especialidad (la Cardiologia) en un gran país, que tendrá un desarrollo sideral, como lo tuvo la ciencia en los próximos años, gracias a las informaciones “reales”
    Ya comentando el artículo, yo carezco de un pensamiento puntual. Lo he leído a conciencia, creo que los datos son mas que claros y avalados por la Fodd and Drug Administration ya pone un punto sin discusión.
    En principio parece ser que los pacientes con SCA, ya eran pacientes, en su gran mayoría con diagnóstico previo de enfermedad coronaria o al menos con una probabilidad previa, por factores de riesgo y edad.No hay aclaración si existían estudios previos que confirmaran en el caso del Gold standard o sugirieran fuertemente la enfermedad. Es decir los datos son metabólicos y clínicos.Frente al evento de Síndrome coranario agudo y sin contraindicación se aumenta la dosis de la estatina, en éste caso Simvastatina de 40 a 80 mg. Entonces pensemos en ese endotelio vascular, esa gran glándula, donde las Lipoproteinas de alta densidad (LDL) llevan colesterol. La Simvastatina bloquea una enzima, la traba. A la hidroxi-metil-glutaril Co. A reductasa (a pesar de tanto tiempo no lo olvidé) y por lo tanto hay menos colesterol celular. El organismo tiene mecanismos de feed-back, regula a nivel hepático la síntesis de LDL-porque ya no se necesita ese carrier, en tanta cantidad y baja, para llevar colesterol . Entonces tener presente que el LDL baja por un feed-back y el fenómeno de trabar la enzima y la reacción secundaria, la Simvastatina la lleva a cabo en el hepatocito.
    Yo creo, no para los cardiólogos, pero sí para los estudiantes de cardiología, que es bueno comprender que además de estos fenómenos y siempre intentando imaginarnos dentro del endotelio, que las moléculas de LDL que pasan al miocíto, tiene menos oportunidad de oxidarse y por lo tanto de producir daño endotelíal y en el caso de los que tienen enfermedad coronaria, y vemos que partimos de una probabilidad pre-previa alta, recordar el fenómeno de adaptación endotelial con liberación de oxido nítrico, que les protege de los siguientes eventos coronarios es el Precondicionamiento coronario (recordarlo como mecanismo adaptativo).Ese mismo precondicionamiento, que no es otra cosa que la liberación del ósido nítrico de Moncada, por parte del endotelio para protegerse, parece ser que es el generador de las ramas colaterales (y así verán) en una angiografía de un cardíaco crónico, el corazón como “una madeja” envuelta en una gran capa de red vascular.
    Ahora, pensamos en Ezetimibe (yo me dirijo a los estudiantes). Ya desde fisiología sabemos que para el colesterol existe un circuito enterohepatico de recaptación. El colesterol es una molécula noble, no lo es tanto como una proteina, pero así el organismo evita poner en juego, la síntesis del colesterol. Evita esta síntesis. Ya lo tiene. Lo recapta. Es allí donde vamos a jugar. Vamos a forzar la pérdida del colesterol, evitar esa recaptación, evitar eso circuito enterohepático. Entonces actuamos de dos formas. Con el ezetimibe forzando la pérdida, con la simvastatina evitando la formación de colesterol y secundariamente de LDL. Los valores de exclusión, siempre importantes, los ven en la hepatopatía activa por razónes obvias y en la depuración de creatinina que les marca el estado de la función renal. Yo agregaría, recordar en lo posible que es una droga metabolizada por el citocromo P, entonces no recargar el citocromo con eritromicina, con antifúngicos y todo aquello que tenga este metabolismo. Los puntos finales ( yo sigo acostumbrado al end point) primario ya ven son la muerte de causa cardiovascular, el infarto agudo de miocardio no fatal. El ACV no mortal (mirar como piensan en ateroesclerósis), el ingreso y la revascularización en 30 días, obviamente con dos ramas, la quirurgica y la hemodinámica (mucho mas prevalente). Yo creo, que a un estudiante, es lo poco que le puedo aportar. Los end points secundarios son combinaciones…..
    Un abrazo grande, el agradecimiento de siempre.
    No se conformen con las notas, con los apláusos, es efímero.
    Busquen la exceléncia y cuando no se puede, al menos ser un buen cardiologo. Una muy buena historia, un conocimiento anatómico y un excelente pensamiento fisiológico, son la clave. La cardiología, básicamente es fiosiología.

  2. Yo no podía recordar en nombre del fenómeno por el cual se pierde movilidad en el IAM y por el cual es importante el Ecocardiograma bedside. Es al “atontamiento cardíaco” Es decir el miocardio esta shockeado por el evento magno. Es bueno publicar las equivocaciones, tanto como los aciertos, es bueno trecordar este fenómeno y es bueno saber que tienen un aumento del stress de la pared a expensas del espesor y eso es debido a la alteración del sistema renina.angiotensina.aldosterona. No solo se alterará la despolarización, sinó la repolarización cardíaca, es decir, en la práctica, no solo el complejo QRS, sinó el ST. Por ello cobra relevancia la comparación con ECG previos que en este grupo es mas frecuente encontrar.

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