Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

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Por el Dr. Jorge Thierer

Diabetes … y un ensayo clínico diferente a todos: estudio EMPA-REG

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015 [Epub ahead of print] http://doi.org/748
La empaglifozina (E) es una droga que pertenece a la familia de los inhibidores del cotransportador 2 sodioglucosa.
Básicamente, inhibe la reabsorción renal de glucosa y baja los valores de HbA1c, pero se han descripto además otras acciones: genera reducción de peso y de la tensión arterial y disminuye la albuminuria, los niveles de ácido úrico, la rigidez y resistencia vascular, al par que puede producir aumento de los valores de colesterol LDL y HDL. El estudio EMPA-REG (aleatorizado, multicéntrico, doble ciego) evaluó la capacidad de la droga para mejorar el pronóstico de pacientes con diabetes tipo 2 (DM 2) y enfermedad cardiovascular establecida. Debían tener un índice de masa corporal ≤ 45 y filtrado glomerular ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Podían ingresar al estudio con una HbA1c de entre 7% y 9% si no habían recibido tratamiento hipoglucemiante en las últimas 12 semanas, o de entre 7% y 10% si habían estado tratados. Tras un período de run in con placebo de 2 semanas, de mantenerse las condiciones citadas, los pacientes se asignaban aleatoriamente en una relación 1:1:1 a recibir E 10 mg diarios, E 25 mg diarios o placebo. El punto final (PF) primario fue muerte cardiovascular, IAM no mortal o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. El PF secundario, el primario más hospitalización por angina inestable. Se planteó un análisis secuencial de no inferioridad (al igual que en el estudio TECOS, un HR de 1, con un extremo superior del IC 95% de 1,3, esto es, admitiendo hasta un exceso de eventos del 30%) para el PF primario y el secundario, seguido de un análisis de superioridad para los mismos PF.
Fueron incluidos en 590 sitios de 42 países 7.020 pacientes (4.687 con E), con una edad media de 63 años, poco más del 70% hombres. La HbA1c media fue del 8%. El 76% tenía antecedentes coronarios (46% IAM) y un 23%, historia de ACV. Casi la mitad recibía insulina, un 95% terapia antihipertensiva y un 80% hipolipemiantes. En seguimiento mediano de 3,1 años, el PF primario aconteció en el 10,5% con E y en el 12,1% con placebo (HR 0,86, IC 95% 0,74-0,99; p < 0,001 para no inferioridad y p = 0,04 para superioridad). Con E hubo disminución de la muerte cardiovascular (3,7% vs. 5,9%; p < 0,01) y de la mortalidad total (5,7% vs. 8,3%, HR 0,68, IC 95% 0,57-0,82; p < 0,001). No hubo
reducción significativa de IAM o ACV, pero sí de la internación por insuficiencia cardíaca (9,4% vs. 14,5%; p = 0,002). No hubo diferencias en el PF entre las dosis
de E. La reducción ajustada de la media de HbA1c con E respecto de placebo fue a las 12 semanas del 0,54% con E 10 mg y del 0,6% con E 25 mg; a las 94 semanas, del 0,42% y 0,47% y a los 2 años, del 0,24% y 0,36%, respectivamente. No hubo diferencia en la incidencia de hipoglucemia, cetoacidosis (0,1%), insuficiencia renal o infección urinaria; sí en la de infección en el tracto genital (5% vs. 1,5% en hombres, 10,0% vs. 2,6% en mujeres).
Este estudio tiene resultados que bien podemos calificar de históricos: es la primera vez que una droga hipoglucemiante en un estudio aleatorizado demuestra que reduce la mortalidad. Y es interesante señalar que no parece haber sido la disminución de la hemoglobina glicosilada la responsable: descensos similares al logrado en este estudio se han visto con el uso de otras drogas versus placebo, sin que jamás se haya logrado ese resultado; descensos mayores en estudios que compararon tratamiento hipoglucemiante intensivo versus tratamiento estándar oscilaron entre el exceso de riesgo y el efecto neutro sobre mortalidad.
Por otra parte, la separación de las curvas de sobrevida (casi desde el inicio para muerte cardiovascular, a partir del año para mortalidad total) parece indicar justamente que el mecanismo responsable va mucho más allá de reducir la glucemia. En este sentido, debe recordarse que los efectos de la E incluyen también ligero descenso de peso y de la tensión arterial, atenuación de la rigidez arterial, reducción de la albuminuria y de los niveles de ácido úrico, disminución de la demanda miocárdica de oxígeno, etc. ¿Es posible que de esa combinación surjan los resultados? En el caso de la disminución en la incidencia de insuficiencia cardíaca, el efecto diurético osmótico parece tener un rol (de ser así, ello sugiere que la glucosuria, en pacientes tratados con E, deja de ser una manifestación de enfermedad más grave). Los resultados del estudio (¿lo esperaban los autores, cuyo análisis inicial era de no inferioridad?) son extremadamente llamativos y alentadores, e invitan a seguir profundizando en los mecanismos involucrados.

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