Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

jorge-thierer_th

Por el Dr. Jorge Thierer

La espironolactona aparece como la mejor opción
en el tratamiento de la hipertensión arterial
resistente. Estudio PATHWAY 2

Williams B, MacDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015;pii:S0140-6736(15)00257-3. http://doi.org/9kq

La hipertensión arterial resistente (HTAR) se define como el control subóptimo de la tensión arterial (TA) bajo tratamiento con tres familias de drogas: un diurético, un calcioantagonista y un antagonista/inhibidor del sistema renina-angiotensina. Afecta a aproximadamente un 10% de los hipertensos. Entre sus causas se postula la retención de sodio o un estado heterogéneo con diferentes etiologías. El estudio PATHWAY 2, llevado a cabo en el Reino Unido, exploró en pacientes con HTAR cuál sería la mejor alternativa como cuarta droga para lograr un control adecuado de la TA. Planteó como hipótesis primaria que dicha droga sería la espironolactona (E), a la que se comparó con un alfabloqueante, doxazosina (D), y un betabloqueante, bisoprolol (B).
Incluyó pacientes con HTAR, con TA sistólica de al menos 140 mm Hg (135 mm Hg en diabéticos) en consultorio y 130 mm Hg en mediciones domiciliarias. Se realizaron todas las mediciones de TA con un monitor automático. Tras un período de 4 semanas de run in con placebo, los pacientes fueron asignados en orden aleatorio a 12 semanas de tratamiento con E, 12 con B, 12 con D y 12 con placebo. Durante las primeras 6 semanas en la etapa respectiva, los pacientes recibieron 25 mg de E, o 5 mg de B, o 4 mg de D o placebo; y en las siguientes 6 semanas se forzó la duplicación de la dosis de la droga correspondiente. En los 4 días previos a las visitas de las 6 y 12 semanas en cada una de las etapas se midió diariamente en domicilio la TA (3 mediciones matutinas y 3 vespertinas, para un total de 24 mediciones, de las cuales se consideró como expresión final un promedio de entre 6 y 18 mediciones tomadas entre los días 2 y 4); y el día de la visita se definió la TA en consultorio.
El estudio tuvo una duración completa de 1 año. Se analizaron los datos en forma jerárquica: primero se determinó si había diferencia significativa en el promedio de TA sistólica entre E y placebo; de ser así, entre E y el promedio de lo logrado con B y D; de ser así, finalmente, si había diferencia entre E y cada una de las otras dos drogas por separado.
Entre 2009 y 2014 se incluyeron 335 pacientes con edad promedio de 61 años, el 69% hombres. Su TA promedio en domicilio era de 147,6/84,2 mm Hg, y en consultorio, de 157/90 mm Hg. Tenían buena función renal (filtrado glomerular medio de 90 ml/min) y el 14% eran diabéticos. Al cabo del estudio (análisis en 314 pacientes porque 21 se perdieron) hubo con el placebo una reducción de la TA sistólica de 4,1 mm Hg respecto de las cifras basales; y claramente mayor con las drogas: de 12,8 mm Hg con E, de 8,7 mm Hg con D y de 8,3 mm Hg con B. E fue superior a D (diferencia de 4,03 mm Hg) y B (diferencia de 4,48 mm Hg).
En un subanálisis considerando la actividad de renina plasmática (ARP) al inicio del estudio, se vio que el descenso tensional con E tuvo una relación inversa clara con la ARP, mientras que los efectos de D y B no se relacionaron con dicha medición. Con E se lograron efectos más marcados que con las otras dos drogas en casi todo el rango de ARP: solo en el extremo superior los efectos de las tres drogas fueron similares. En conjunto, con alguna de las drogas, el 68,9% logró el objetivo de TA sistólica < 135 mm Hg en domicilio, pero fue E la droga que permitió conseguirlo en una significativamente mayor proporción de los casos (58%). La tasa de eventos adversos fue muy baja; solo en el 2% de los pacientes hubo con E registros de potasemia mayor de 6 mEq/L.
Este es el primer estudio que compara aleatoriamente diferentes opciones terapéuticas en pacientes con HTAR. Tiene un diseño metodológico preciso, con
seguimiento estricto de los pacientes. Debe repararse en que, tratándose de pacientes con HTAR, la función renal es buena y la prevalencia de diabetes es baja. Ello puede contribuir a explicar la baja incidencia de eventos adversos, que podemos suponer superior en la práctica habitual. Si la E es superior a las otras opciones por su efecto diurético (en este caso podría plantearse un aumento de la dosis de un diurético) o si a ello se suma el hiperaldosteronismo presente en muchos pacientes, merece nuevos estudios. Con el uso de E hubo un descenso medio de la natremia de casi 2 mEq/L, dato que debe tenerse en cuenta al tratar a pacientes ancianos.
Un interrogante que puede plantearse para el futuro: ¿Será a partir de ahora la E la mejor cuarta droga en el tratamiento de la HTAR, o la comunidad médica comenzará a emplearla más precozmente en el esquema terapéutico, e incluso en pacientes con HTA convencional? ¿Estaría ello justificado y sería beneficioso, sería indiferente o llegaría incluso a ser perjudicial? Nuevos estudios aleatorizados podrán contestar estas preguntas. Y para el final, la observación de que más tiempo de seguimiento parece esencial para verificar
la incidencia de eventos adversos y la persistencia del efecto favorable.

2 Respuestas a “Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

  1. No soy el tipo de persona que no cumple su palabra. Yo le escribí al Dr. Thierer que ya no me sentía en condiciones y la enfermedad sigue avanzando, día tras día inexorablemente. Pero, yo estoy seguro que esta publicación la envían amigos; argentinos y españoles y no asumo esta tarea con el rigor del científico sino con el agradecimiento de quién recibe un bién, un don de gente querida; de gente con quién comunicarse y lo haré en nombre de mis padres y de la memoria de mi abuelo y mi tío Carmelo, que fueron mi inspiración para que yo estudiase medicina.
    Cuando salió de la cárcel Fray Luis de León e inmediatamente retomó sus clases en la Universidad de Salamanca dijo – y humildemente voy a parafrasearlo- “Como decíamos ayer”. Entonces a mi forma y a mi modo, escrito para estudiantes, el peor de los cardiologos argentinos, intentaré recordar mientras paseamos en el tiempo. Era el año 1980, la Argentina del General Videla. Pero ya dentro de la UBA se vivía la tensión del estudiante y mas yo que venía del sur, de un barrio mas periférico y jamás había visto un microscópio. En la Cátedra I de Histología, estaba el Dr. Demichelis, postulado al premio Nobel de Medicina. Yo estaba en la ll, pero aquello imponía respeto. Hoy recuerdo aquellos años, como una dulce felicidad. Llegados a tercero, recién nos acercábamos, nos introducíamos en algunas entidades nosologicas. Yo cursaba en la cátedra del Dr. Caputi y todos estudiabamos por su libro. Yo estoy seguro que Uds- a excepción de los pocos interesados en Historia de la Medicina- no sintieron hablar de “Los cardíacos negros de Ayerza”. Nosotros debíamos conocerlo. ¿De que se trataba? De pacientes que padecían hipertensión pulmonar, secundaria a insuficiencia cardíaca izquierda y sobrecargaban las cavidades derechas. Eso no funcionaba como un espacio muerto (Vm) sino como un “shunt”, me place decirlo en inglés, porque así lo decíamos en aquel tiempo. Hoy, supongo que la corriente tiende mas al término cortocircuito D-I. Es decir, las cavidades izquierdas se cargaban de sangre no oxigenada, porque no habían realizado una hematósis correcta y esos pacientes con cianósis persistente, se agrababan y cambiaban el color normal de su piel. Jamás llegué a ver ninguno, pero por lo que mis maestros enseñaban, aún habían casos peores, IAM, Stroke, EAP y fenómenos magnos por una entidad sin control. La Hipertensión arterial. Cerca de los años 60, comenzó su tratamiento y lo primero que se utilizó fueron diuréticos. Yo me animaría a decir que el primero de ellos fué la Clortalidona y luego lus diuréticos de asa como el Triamterino y la Furosemida. Yo estoy seguro que Uds no encontraran estudios de correlación entre diuréticos e hipertensión arterial y es fácil de entender. Aquellos hombres, de moral inquebrantable, no se permitían hacer ensayo o estudios con drogas que habían abortado (al menos en parte ) una enfermedad letal y sus discípulos conservaban la memoria. Esto no es poca cosa.La Medicina es la mas noble de todas las artes y la mas humana de todas las ciencias. Es imposible que este exenta de moral.En segundo año la vedette erea el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Aquello que me excitaba y atemorizaba, aquello tan fantástico, hoy es para mi como agua de manantial. Y a esto viene haber estudiado en épocas del Dr. Demichelis. La arteriola aferente, las asas del glomerulo de Bowman, la eferente, ese acercamiento del epitelio y el endotelio, las células del mesangio y la liberación de renina ante la disminución de la natremia o del flujo intravascular y la acción de la convertasa para pasar a Angiotensina I y de la Convertasa 2 para pasar a Angiotensina 2. Recordamos que una enzima es una proteina con acción catalítica, es decir no interviene en la reacción, pero la reacción no se produce sin ella. Cuando se estudiaba el Losartan, era yo residente de segundo año del Instituto de las Clínicas cardiovasculares, que era el centro referente en la República Argentina o al menos uno de ellos para reportar los informes. Estaba a cargo mi maestro el Dr. Ricardo Dalton. Cuando yo realizaba el Curso Superior de la Sociedad para Cardiólogos, ya “no se aceptaba” que existieran hipertensos. Si los había, estaban mal diagnosticados y tratados. Teníamos los métodos, los conocimientos y el arsenal terapéutico para un buén diagnóstico y un tratamiento correcto.Veinte años después- y veinte años no es nada (cantaba Gardel) nos enfrentamos con la Hipertensión Arterial Resistente. Debo pedir un gran favor. Esten seguros antes que no se trata de una Hipertensión Primaria. No es admitible que una persona este tratada con cuatro drogas, persista con cifras altas y tenga luego un adenoma suprarrenal o una coartación. Los dos casos los he visto. No es admitible. Se debe descartar.
    Ahora vamos al estudio. PATHWAY 2. Este estudio del Reino Unido utiliza contra la Espironolactona, un bloqueante alfa, el Doxazosin, una excelente droga en el varon mayor por su efecto benéfico en el adenoma de próstata, utiliza el placebo.Particularmente soy un admirador de la cultura inglesa y debemos pensar en USA y Commonwealth. No es arbitrario. El uso del placebo, de LOS CUALES, EL MAS IMPORTANTE DE TODOS Y DEFINITIVO ES EL MISMO MEDICO. Por eso lo utilizan los ingleses, es muy afectivo, no perdió efectividad por antiguo. Y contra el Bisoprolol un bloqueante B específico que suma además disminución de mortalidad. Randomizado, doble ciego y con crossover (recordemos crossover en mitósis) es un término que nos habla de entrecruzamiento, entonces en esos grupos doble ciego, encima les canvian las cartas. Magnífico.Por supuesto tratados previamente con un diurético, un antagonista cálcico y un inhibidor del sistema renina angiotensina. La edad promedio de 61 años no es aleatoria. Estos Dres. estaban muy seguros que no se trataba de hipertensión primaria. Entonces se trataba de hipertensión secundaria y esta ya lleva consigo la idea del estado heterogéneo con diferentes etiologías.Sin embargo, ante este control subóptimo, los médicos ingleses piensan en una retención de sodio.¿Porqué piensan en eso?. Vamos a acercarnos a la dama, a ver si bailamos con ella. El riñós es un órgano diana en la hipertensión verdad? Aproximadamente los glomerulos, en conjunto, producen unos 170 a 200 lt de liquido tisular diario y ese volúmen es reabsorvido por las paredes de los tubulos y vuelve al intravascular, admitamos on o.4 menos si hay hiponatremia. Es decir ellos estan pensando en un espacio, el intravascular. Se metieron dentro de la arteria, son plasma y empiezan a ejercer fuerzas, es decir estan aumentando la tensión de la pared arterial. Y tanto se empeñan, no olvidemos que son ingleses y tienden puentes en Dunkerke, que estan provocando HIPERTENSIÓN ARTERIAL. y nosotro sabemos que luego de la Angiotensina ll el vasoconstrictor mas potente, esta por acción enzimática se convierte en Aldosterona y que la Aldosterona en el tubulo renal, reabsorve sodio y excreta potasio. Es decir en teoría y sin otros factores en juego tiende a la hipernatremia y a la hipokakiemia. Por ello, la Espironolactona, el inhibidor de la Aldosterona se asocia a Triamterine y Amiloride (ahorradores del K) evitando ese estado proarritmogénico que es la hipokalemia. Y si aumetamos la natremia, aumentamos la osmolaridad del plasma y la retención intravascular. Pero al inhibir la Aldosterona provocamos una pérdida de ese liquido. Esto ya lo sugería el estudio RALES con una disminucióan alta de la mortalidad, superior al 30% en clases funcionales lll i lV de Imsuficiencia cardíaca, cuando el manejo del volúmen ya se hace retrógrado. ¿Porqué no habría de funcionar en Hipertensión Arterial Resistente o Refractaria. El Aldosteronismo secundario, era una situacion habitual en el RALES verdad?. Los resultados alcanzan un beneficio del 60 al 70 % con disminución de la renina plasmática, en pacientes ya hipertensos, ya tratados con tres drogas, ya con sospecha de complicaciones en un futuro no lejano. Nos dice, sabiamente el Dr Thierer que mas tiempo de seguimiento podría ser esencial y esa pregunta desde el punto de vista científico es un cuestionamiento correcto. Desde el cultural, es una afirmación. Después del DIG todos sabíamos que la Digoxina no disminuía la mortalidad y que apenas en aquellos ingresados, existía una incidéncia mayor de reingreso. Yo, personalmente no me animé a dejar de utilizarla – sin dudar en ningún momento de los resultados del DIG. ¿Y porqué no? Y Dres. porque hace mas de 200 años que se usa. El tiempo debe ser respetado y nos dice y enseña muchas cosas. Grácias al Dr. Thierer. Grácias a los hombres de moral inquebrantable, con grácia, con don de gentes. Que son médicos, es decir que ayudan a otros.

  2. Deseo por favor hacer una aclaración. Yo no corrijo nunca lo que escribo, lo dejo natural y estoy casi seguro que escribí Demichelis. No es así, era el Dr. De Robertis, el que estaba postulado para el Nobel y titular de la Cátedra l de Histología. Son mucho años y yo perdí todo contacto. Jamás volvía a leer nada del Dr. De Robertis; pero conservo la memoria del efecto que aquellos pasillos, aquellas aulas, aquellos profesores producían en mí. No quedaba allí. Yo caminaba hasta viajar al sur de la capital y los llevaba conmigo, pleno de felicidad. Aún hoy enfermo mantengo ese recuerdo como una bendición. Hay gente y hay Instituciones que son eternas, pueden tener una caida en su nivel, pero uno sabe que se van a recuperar y mejorar, porque vivió lo grande que han sido. Y eso me ocurre con la Universidad de Buenos Aires. Es impagable el bién que me ha hecho. Eso ocurre con la Sociedad Argentina de Cardiología. Yo solo soy un trabajador, alguién que se formó a golpes. Pero hay cada médico ahí…..Yo le pido a Dios, que esa gente tenga la oportunidad de escribir en las fuentes mas importantes, porque su conocimiento es muy grande y su moral mas aún.

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s