Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

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Por el Dr. Jorge Thierer

Final de partida para el aliskiren en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca: Estudio ATMOSPHERE

McMurray JJ, Krum H, Abraham WT, Dickstein K, Køber LV, Desai AS, et al; ATMOSPHERE Committees Investigators. Aliskiren, enalapril, or aliskiren and enalapril in heart failure. N Engl J Med 2016;374:1521-32. http://doi.org/bjhk

En el modelo de antagonizar/inhibir al sistema reninaangiotensina (SRA) en el contexto de la insuficiencia cardíaca (IC), los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) han demostrado por separado su capacidad de mejorar el pronóstico. La asociación de ambos ha mostrado resultados disímiles en diferentes estudios aleatorizados, pero podemos concluir que en el mejor de los casos se asocia con cierta reducción de la internación, a costa de una incidencia
mayor de efectos adversos. El aliskiren (A) es un inhibidor directo de la renina que ofrece otra forma de modular los efectos de la activación del SRA. El estudio ATMOSPHERE, internacional, aleatorizado, doble ciego y doble dummy (en una comparación entre dos drogas, los pacientes reciben una droga activa y placebo de la otra) planteó la comparación de A, enalapril (E) y la combinación de ambos (C) en el tratamiento de pacientes con IC crónica. Debían encontrarse en clase funcional II-IV, tener fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 35% o menor y valores de BNP ≥ 150 pg/ml o NT-proBNP ≥ 600 pg/ml, o, si
habían estado internados por IC en el último año, valores ≥ 100 pg/ml o 400 pg/ml, respectivamente.
Al momento de ser asignados a las diversas ramas, su tensión arterial sistólica debía ser ≥ 90 mm Hg, el filtrado glomerular ≥ 35 ml/min/1,73 m2 y la potasemia < 5,2 mEq/L. Era condición de ingreso estar tratado con al menos 10 mg diarios de E o dosis equivalente de otro IECA. Los pacientes pasaron primero por una fase de run-in en que recibieron 5 mg cada 12 horas de E durante 1 a 4 semanas, y de ser bien tolerado, 10 mg cada 12 horas en las siguientes 2 a 4 semanas.
De esta manera se definió un estrato de dosis baja y uno de dosis alta de E, con 10 o 20 mg diarios. En la segunda fase de run-in, los pacientes recibieron 150 mg diarios de A en adición al E. De tolerar esta segunda droga, se asignaban en forma aleatoria a recibir E (en la dosis que hubieran tolerado) y placebo de A; A en dosis de 150 mg diarios y placebo de E; o la C de ambos (con 10 o 20 mg diarios de E según tolerancia).
A las 2 semanas, la dosis de A fue aumentada a 300 mg diarios en las ramas correspondientes. El estudio testeó dos hipótesis: la superioridad o al menos no inferioridad de A respecto de E y la superioridad de la C sobre el E aislado. El punto final primario fue un compuesto de muerte cardiovascular o internación por insuficiencia cardíaca.
Entre marzo de 2009 y diciembre de 2013 se incluyeron 2.336 pacientes en la rama E y 2.340 pacientes en cada una de las otras ramas. Durante el desarrollo del estudio se conocieron los datos de otros dos ensayos con aliskiren que ya comentamos en esta sección: ALTITUDE (Rev Argent Cardiol 2013;81:91- 4), específicamente en pacientes diabéticos, que debió ser suspendido por exceso de eventos adversos, y ASTRONAUT (Rev Argent Cardiol 2013;81:289-93), en pacientes incluidos a la salida de una internación por IC descompensada, con resultados neutros, por efectos aparentemente favorables en pacientes no diabéticos y, por el contrario, perjudiciales entre los diabéticos.
Ello llevó a que los diabéticos debieran discontinuar el protocolo y sus datos fueran censurados al momento de la enmienda.
La edad promedio de los pacientes fue de poco más de 63 años y la FEVI media, apenas superior al 28%.
En seguimiento mediano de 36 meses (46 en los no diabéticos, 24 en los diabéticos) no hubo diferencia en la incidencia del punto final primario: 12,4% anual en la rama E, 12,1% en la rama A y 11,7% en la rama C.
No se pudo demostrar la superioridad de C sobre E ni la superioridad o no inferioridad de A respecto de E.
La tasa de eventos fue uniformemente superior en los diabéticos, pero, pese a las hipótesis surgidas de los estudios previos, no hubo diferencia entre las ramas C y E en diabéticos o no diabéticos. Hipotensión, disfunción renal e hiperpotasemia fueron más frecuentes con la C que con E.
Este estudio parece ser el canto del cisne para el aliskiren como droga individual, para la inhibición de la renina como una línea en la que merezca seguir ahondándose, y para la hipótesis de que asociar dos drogas en la inhibición del sistema-renina angiotensina es mejor que emplear una sola en dosis adecuadas.
Por otra parte, el argumento de que los malos resultados obtenidos hasta ahora con el aliskiren se debían a su utilización en diabéticos queda rebatido por los datos de ATMOSPHERE: a diferencia de lo visto en ASTRONAUT (efecto de chance tal vez), no se evidenció un efecto diferente entre estos y los no diabéticos.
Este triunfo para los IECA respecto de un eventual competidor llega, paradójicamente, cuando un nuevo compuesto de acción dual, sacubitril-valsartán, viene a discutir su primacía en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

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