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Por el Dr. Jorge Thierer

Estudio LEADER: el liraglutide disminuye la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016 [Epub ahead of print].

La diabetes tipo 2 se asocia con riesgo elevado de complicaciones macrovasculares y microvasculares. El tratamiento con hipoglucemiantes de distinto tipo ha demostrado consistentemente que disminuye estas últimas. La reducción de eventos cardiovasculares mayores se ha demostrado solo tras seguimientos prolongados con las drogas de uso habitual. Recientemente, el estudio EMPA-REG evidenció el efecto beneficioso de la empaglifozina, un inhibidor del cotransporte sodio-glucosa en el riñón, al disminuir la incidencia de mortalidad total y cardiovascular y de insuficiencia cardíaca. Ahora, el estudio LEADER (aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo) trae a la consideración un agente con diferente acción, el liraglutide (L), un análogo de GLP 1.

Como en EMPA-REG, se seleccionó una población de pacientes con diabetes tipo 2 (con hemoglobina glicosilada, HbA1c ≥ 7%) de elevado riesgo cardiovascular: a) mayores de 50 años con al menos una condición clínica entre las siguientes: enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o vascular periférica, filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m2 , o insuficiencia cardíaca en clase funcional II-III; o b) mayores de 60 años con un factor de riesgo: microalbuminuria o proteinuria, hipertensión arterial con hipertrofia ventricular izquierda, disfunción ventricular sistólica o diastólica, o un índice tobillo brazo < 0,9. Los pacientes podían estar vírgenes de tratamiento hipoglucemiante o haberlo recibido, pero fue criterio de exclusión el empleo de insulina de acción rápida, agonistas GLP 1 o inhibidores de la DPP-4, o pramlintide. Se excluyeron además los pacientes con antecedente de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o cáncer medular de tiroides (por el exceso de riesgo de esas patologías en modelos en animales con el L) o un evento vascular mayor cardíaco o cerebral en los últimos 14 días. El punto final primario fue un combinado de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Se planteó en forma jerárquica un análisis de no inferioridad (estableciendo como margen de no inferioridad el extremo superior de C 95% del HR en 1,3; esto es, aceptando exceso de riesgo de hasta un 30%), que en caso de ser positivo autorizaba a realizar un análisis de superioridad. Se llevó a cabo también un análisis a título exploratorio de otros puntos finales: uno ampliado (el primario más revascularización o internación por angina inestable o insuficiencia cardíaca), muerte de todas las causas y un compuesto de nefropatía (aparición de macroalbuminuria, duplicación de las cifras de creatinina, caída del filtrado a < 45 ml/min/1,73 m2 o necesidad de diálisis) y retinopatía (necesidad de fotocoagulación, hemorragia vítrea, ceguera). Se planteó un seguimiento mínimo de 42 meses.

Se incluyeron 9.340 pacientes asignados en una relación 1:1 a recibir L o placebo. Casi todos ellos tenían enfermedad cardiovascular o renal establecida. Al momento de la inclusión, la duración media de la diabetes era de 12,8 años y la HbA1c media, del 8,7%. En una mediana de seguimiento de 3,8 años, el punto final primario ocurrió en el 13% con L y en el 14,9% con placebo (HR 0,87, IC 95% 0,78-0,97; p < 0,001 para no inferioridad y 0,01 para superioridad). Con L hubo significativamente menos mortalidad cardiovascular (4,75% vs. 6%, HR 0,78, IC 95% 0,66-0,93) y total (8,2% vs. 9,6%, HR 0,85, IC 95% 0,74-0,97). Las curvas de sobrevida se separaron después de los 18 meses. También fue menor la incidencia del punto final ampliado (20,3% vs. 22%) y hubo una tendencia que no llegó a ser significativa a reducción de la incidencia de IAM o ACV. Se verificó una reducción significativa de eventos microvasculares por disminución de la incidencia de nefropatía (5,7% vs. 7,2%), mientras que hubo tendencia no significativa a aumento de la patología retiniana (2,3% vs. 2%). El empleo de L se asoció con disminución de 2,3 kg de peso en promedio, ligeros cambios en la tensión arterial (caída media de 1,2 mm Hg en la sistólica y aumento de 0,6 mm Hg en la diastólica) e incremento de 3 latidos/min en la frecuencia cardíaca.

En cuanto a los eventos adversos, con L se vio exceso de cáncer pancreático (0,3% vs. 0,1%; p = 0,06), pero menor número de neoplasias de próstata o leucemias, por lo que no hubo diferencia significativa en la incidencia de tumores. También hubo exceso de litiasis. A los 3 años de seguimiento, la HbA1c en la rama L fue 0,4% menor. Con L hubo menor necesidad de agregar otro hipoglucemiante para lograr los objetivos de glucemia en cada paciente; ello se tradujo en una incidencia menor de hipoglucemia en general y de formas graves (2,4% vs. 3,3%; p = 0,02).

El estudio LEADER trae a la palestra un nuevo agente capaz de modificar el pronóstico de pacientes diabéticos tipo 2 con factores de riesgo o daño vascular establecido. Los análogos de GLP-1 generan aumento de la secreción de insulina, disminución de la secreción de glucagón, disminuyen la motilidad intestinal y aumentan la sensación de saciedad. Sin embargo, otro análogo de GLP-1, el lixisenatide, no demostró en el estudio ELIXA la capacidad de mejorar el pronóstico que sí tiene el liraglutide. Resulta imposible no pensar en la empaglifozina y los resultados vistos en el estudio EMPA-REG. La población incluida en el estudio LEADER impresiona a priori más enferma: (HbA1c de 8,7% vs. 8%; incidencia del punto final primario de casi 15% vs. poco más de 12% en el EMPA-REG en plazos similares). Los mecanismos de acción puestos en juego parecen también ser diferentes: en el estudio EMPA-REG, las curvas de sobrevida de empaglifozina y placebo se separaron casi desde el inicio para mortalidad cardiovascular, y al año para mortalidad total; no hubo diferencia en la incidencia de IAM, y sí una reducción significativa de la incidencia de insuficiencia cardíaca. En el estudio LEADER, las curvas de sobrevida se separaron en forma más tardía, y, aunque en el rango de tendencia, hubo reducción en la incidencia de IAM. Estos datos sugieren un mecanismo predominantemente hemodinámico para la empaglifozina (que funciona como un diurético osmótico) y metabólico en el caso del liraglutide. Deberá definirse en el futuro cuál es el perfil de pacientes más adecuado para cada uno de ellos, si ambos agentes pueden coexistir en el tratamiento de pacientes con daño vascular instalado, y si su empleo puede ser más precoz.

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