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Un dolor de cabeza: el riesgo de la migraña en las mujeres

Kurth T, Winter AC, Eliassen AH, Dushkes R, Mukamal KJ, Rimm EB, et al. Migraine and risk of cardiovascular disease in women: prospective cohort study. BMJ 2016;353:i2610. http://doi.org/bm3m

La migraña afecta a aproximadamente la quinta parte de la población en algún momento de la vida. La padecen las mujeres 3 a 4 veces más frecuentemente que los hombres. Se ha señalado su asociación con un riesgo incrementado de accidente cerebrovascular (ACV). Si bien las causas de esta asociación no son claras, se mencionan la disfunción endotelial, la predisposición a fenómenos trombóticos, el trasfondo de patología inflamatoria y una mayor prevalencia de factores de riesgo vascular. Si ello es así, la presencia de migraña podría ser también un predictor de eventos adversos cardiovasculares. A explorar esta teoría se consagra el análisis que presentamos sobre la base del Segundo Estudio de Salud de las Enfermeras. Este estudio de cohorte se estableció en 1989 e incluye 116.430 enfermeras de entre 25 y 42 años en los Estados Unidos de América. Se excluyeron 889 mujeres con patología cardiovascular presente en la inclusión dejando para el análisis a 115.541 enfermeras. Se determinó la presencia de migraña en el interrogatorio basal en 1989 y en dos cuestionarios en el seguimiento en 1993 y 1995. No se obtuvo información sobre la presencia de aura o la frecuencia de los episodios migrañosos. El punto final primario fue muerte de origen cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal y ACV no mortal. En el interrogatorio basal, 17.531 enfermeras (el 15,2%) reportaron que padecían migraña. Presentaban una prevalencia mayor de hipertensión, dislipidemia, tabaquismo, historia familiar de IAM, índice de masa corporal, uso de reemplazo hormonal y anticonceptivos, así como un mayor consumo de aspirina, paracetamol y otros antiinflamatorios no esteroides. El seguimiento se extendió hasta 2011. Ajustando por edad y todos los factores descriptos, las mujeres con migraña tuvieron mayor riesgo del punto final primario (HR 1,50, IC 95% 1,33-1,69) y de cada uno de sus componentes (HR de 1,37 para muerte cardiovascular, de 1,39 para IAM no mortal y de 1,62 para ACV no mortal). También fue en ellas mayor el riesgo de angina o necesidad de revascularización, con un HR de 1,73.

Estudios previos con una cantidad menor de personas habían señalado ya la asociación de la migraña con la incidencia de ACV. Era menos clara la asociación con otras manifestaciones de enfermedad cardiovascular. El Estudio de Salud de las Mujeres demostró la vinculación con riesgo cardiovascular en mujeres mayores de 45 años, y fundamentalmente para las migrañas que cursan con aura. Este registro extiende el riesgo a mujeres más jóvenes. Se ha señalado que este exceso de riesgo podría deberse a la mayor prevalencia de factores de riesgo e historia familiar en las afectadas por la migraña, pero la independencia de estos factores que surge del análisis multivariado obliga a buscar otras causas. ¿Factores genéticos? ¿Confusión residual debida a condiciones no consideradas? La principal fortaleza del estudio presentado es la cantidad de observaciones y el tiempo de seguimiento. Tal vez su mayor debilidad sea no haber recabado el dato de aura acompañante y la frecuencia con que se presentan los episodios (si bien es factible que lo hayan reportado sobre todo las mujeres en quienes la migraña era habitual, o con periodicidad suficiente para que la recordaran). Algunas líneas de investigación se han abierto (estatinas, vitamina D) sin resultados claros por ahora. Mientras tanto, es claro que la queja sobre jaquecas frecuentes no debe desestimarse, y que amerita al menos un seguimiento clínico más estrecho.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Consumo de cereales integrales y pronóstico

Aune D, Keum N, Giovannucci E, Fadnes LT, Boffetta P, Greenwood DC, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and doseresponse meta-analysis of prospective studies. BMJ 2016;353:i2716. http://doi.org/bm3n

El consumo de cereales integrales se ha vinculado en diferentes estudios de cohorte con mejor pronóstico alejado y menor riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares. Entre las razones aducidas figuran un mejor control glucémico, reducción de los niveles de colesterol, menor aumento de peso, reducción de fenómenos inflamatorios. Sabemos que los cereales integrales son la fuente más importante de fibra, que el endosperma y el germen (eliminados durante el proceso de refinamiento) aportan hidratos de carbono, proteínas, energía, vitaminas y micronutrientes. Las fuentes predominantes de granos integrales varían según la región: pan en Escandinavia, pan y cereales para el desayuno en Norteamérica, maíz, sorgo y arroz en África, arroz en Asia. Las diferentes guías de práctica clínica recomiendan su consumo, pero no hay en muchos casos precisiones sobre la cantidad que se debería ingerir o si existe una relación dosis-respuesta. Tampoco es definitiva la información sobre otras causas de muerte más allá de la enfermedad vascular. Presentamos una revisión sistemática y metaanálisis que aporta información relevante sobre estos temas.

Se incluyeron en total 45 estudios de cohorte (20 de Europa, 16 de Estados Unidos, 9 de Asia) que reportaron la asociación del consumo de cereales con el pronóstico, con poblaciones que variaron entre 245.012 y 705.253 personas. Se consideró porción de cereales integrales a una medida de 30 gramos, porción de pastas a una medida de 150 gramos, de arroz a una medida de 167 gramos en base a la proporción de cada tipo de arroz (blanco o integral) en los estudios y lo que pesan cocidos. Se exploró la asociación considerando al menos tres categorías de consumo (bajo, medio y alto) o el consumo como variable continua.

En siete estudios de cohorte (n = 316.491) se reportó la asociación de consumo de cereales integrales con incidencia de enfermedad coronaria. El RR para alto versus bajo consumo fue de 0,79 (IC 95% 0,73-0,86) y por cada incremento de 90 gramos diarios fue de 0,81 (IC 95% 0,75-0,87). Si bien la reducción fue mayor para los primeros 90 gramos, hubo relación dosis-respuesta hasta los 210 gramos diarios. La mejora en el pronóstico se verificó para el pan integral, cereales integrales y el salvado, y no para el pan blanco o los cereales refinados. En seis estudios (n = 245.012) se reportó la asociación de consumo de cereales integrales con incidencia de accidente cerebrovascular, con tendencia a reducción de eventos: el RR para alto versus bajo consumo fue de 0,87 (IC 95% 0,72-1,05) y por cada incremento de 90 gramos diarios fue de 0,88 (IC 95% 0,75-1,03). No hubo relación dosis-respuesta más allá de los 120-150 gramos diarios. No se pudo verificar una asociación clara con un tipo de cereal y la mejora en el pronóstico. En 10 estudios (n = 704.317) se reportó la asociación de consumo de cereales integrales con incidencia de enfermedad cardiovascular. El RR para alto versus bajo consumo fue de 0,84 (IC 95% 0,80-0,87) y por cada incremento de 90 gramos diarios fue de 0,78 (IC 95% 0,73-0,85). Si bien la reducción fue mayor para los primeros 50 gramos, hubo relación dosis-respuesta hasta los 200 gramos diarios. Nuevamente, fueron los cereales integrales los relacionados con mejor pronóstico.

Respecto de la mortalidad de todas las causas, en 10 estudios (n = 705.253) el RR para alto versus bajo consumo fue de 0,82 (IC 95% 0,77-0,88) y por cada incremento de 90 gramos diarios fue de 0,83 (IC 95% 0,77-0,90), y si bien la reducción fue mayor con las dosis iniciales, hubo relación dosis-respuesta hasta los 225 gramos diarios. La mejora en el pronóstico se verificó para los cereales integrales, pero el consumo total de cereales (alto vs. bajo) también mostró relación con el descenso de mortalidad, así como el consumo de cereales refinados (aunque una relación débil). El consumo de cereales integrales se asoció también con una incidencia menor de muerte por cáncer (reducción del riesgo de entre 11% y 15%), diabetes, enfermedades respiratorias e infecciosas.

Este metaanálisis tiene el mérito de poner números definitivos al beneficio que puede esperarse de consumir cereales integrales. Demuestra que ya se logra beneficio con ingestas bajas, pero al mismo tiempo evidencia que puede lograrse mucho más con un consumo mayor. Sugiere que el reemplazo de la cantidad que ya se ingiere de cereales refinados por cereales integrales generaría un efecto positivo. Como limitación debe citarse que en algunas de las asociaciones (sobre todo con mortalidad) hubo heterogeneidad entre los estudios. Tal vez la forma de determinar la cantidad diaria de cereal consumido y los diferentes tipos y formas de presentación pueden haber influido en dicha heterogeneidad. Es posible también que el consumo de cereales integrales señale a una población más preocupada por su estado de salud, con mayor autocuidado, más actividad física y mejor nivel socioeconómico. Muchos de los estudios considerados ajustaron por estas variables y la asociación con mejor pronóstico persistió. Incrementar la presencia de cereales integrales en la alimentación diaria aparece como una necesidad de la salud pública.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Obesidad en la adolescencia y mortalidad en la edad media de la vida

Twig G, Yaniv G, Levine H, Leiba A, Goldberger N, Derazne E, et al. Body-mass index in 2.3 million adolescents and cardiovascular death in adulthood. N Engl J Med 2016;374:2430-40. http://doi.org/bm3g

La obesidad en edad temprana de la vida se ha asociado con mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en la adultez, pero la fuerza de la asociación no está clara, ni tampoco cuál es el valor de índice de masa corporal (IMC) que marca el umbral a partir del cual aumenta el riesgo. Un estudio epidemiológico israelí de grandes proporciones intenta dar respuesta a estos interrogantes.

Desde 1967 hasta 2010, 2.298.130 adolescentes de entre 16 y 19 años (el 60% varones) fueron sometidos a revisación médica previa al ingreso al servicio militar obligatorio. El IMC promedio fue 21,1 en hombres y mujeres, con un rango en ambos sexos entre 12 y 47. Se consideraron las siguientes categorías de IMC de acuerdo con los percentiles de la distribución: < 5 (bajo peso), 5-24 (categoría de referencia), 25-49, 50-74, 75-84, 85-94 (sobrepeso) y ≥ 95 (obesidad). Se evaluó la asociación de cada categoría con la incidencia de muerte cardiovascular (de etiología coronaria, cerebrovascular o muerte súbita), no cardiovascular y total en seguimiento hasta junio de 2011. Se hizo análisis multivariado ajustando por edad, sexo, año de nacimiento, nivel educacional y socioeconómico.

El seguimiento fue de 25.959.547 personas-año para los hombres y 16.337.460 para las mujeres, y durante él se verificaron 32.127 muertes, de las cuales solo 2.918 (el 9,1%) fueron cardiovasculares, lo cual resulta lógico atendiendo a la edad de los que murieron, 38,9 años en promedio.

En análisis multivariado, respecto de la categoría de referencia, tener bajo peso se asoció con un 5% de exceso de riesgo de muerte no cardiovascular y total, pero no de muerte cardiovascular. El riesgo de muerte cardiovascular comenzó a aumentar significativamente, respecto de la categoría de referencia, en la categoría comprendida entre los percentiles 50 y 74 (HR 1,32, IC 95% 1,18-1,48) y fue creciendo hasta llegar en las personas obesas a un HR de 3,46, IC 95% 2,93-4,10. El riesgo de muerte coronaria comenzó a crecer en la categoría entre los percentiles 50 y 74 (HR 1,49, IC 95% 1,27-1,76) y trepó hasta un HR de 4,89 (IC 95% 3,91-6,12) en los obesos. Los riesgos de muerte por accidente cerebrovascular y muerte súbita recién se hicieron significativamente mayores que en la categoría de referencia en la definida por los percentiles 75-84, con excesos de riesgo que apenas superaron el 40% y alcanzaron el máximo en los obesos. El riesgo de muerte no cardiovascular y total también empezó a crecer significativamente entre los percentiles 50 y 74, con valores de HR de 1,04 y 1,06, que llegaron a 1,54 y 1,68, respectivamente, en los obesos. La asociación con mortalidad cardiovascular se hizo evidente a los 10 años de seguimiento (HR 2,1), pero fue aún más notoria a los 30-40 años (HR 4,1).

Cuando en vez de trabajar con percentiles se consideraron valores absolutos, ya tener un IMC entre 20 y 22,4 se asoció con un exceso significativo de riesgo de muerte de origen coronario del 20% respecto de un IMC de entre 17,5 y 19,9, y un IMC de 22,5 señaló incremento de riesgo para muerte por accidente cerebrovascular y muerte súbita.

El seguimiento de esta cohorte destaca por el número monumental de personas incluidas y el tiempo de seguimiento. El gran tamaño de muestra permitió a los autores aclarar relaciones hasta ahora no definidas, como la relación de la obesidad con la muerte de origen cerebrovascular. Por la naturaleza de la población considerada, es claro que el seguimiento llega hasta la edad media de la vida y no permite extenderse más allá, cuando justamente el número de muertes de origen vascular aumenta. Permite demostrar que cifras de IMC consideradas normales ya se asocian con exceso de riesgo. Son sus debilidades o haber podido corregir o ajustar por confundidores importantes, como tabaquismo, dislipidemia, diabetes o nivel de actividad física. Por otra parte, al no haber repetido una nueva determinación de IMC en el seguimiento en la etapa de adulto joven, no termina de quedar claro si el peor pronóstico asociado con el exceso de peso depende de alteraciones ya presentes en la adolescencia o si en realidad ese IMC temprano se proyecta en un IMC aún mayor en la adultez, verdadero responsable de la mala evolución.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Estudio LEADER: el liraglutide disminuye la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016 [Epub ahead of print].

La diabetes tipo 2 se asocia con riesgo elevado de complicaciones macrovasculares y microvasculares. El tratamiento con hipoglucemiantes de distinto tipo ha demostrado consistentemente que disminuye estas últimas. La reducción de eventos cardiovasculares mayores se ha demostrado solo tras seguimientos prolongados con las drogas de uso habitual. Recientemente, el estudio EMPA-REG evidenció el efecto beneficioso de la empaglifozina, un inhibidor del cotransporte sodio-glucosa en el riñón, al disminuir la incidencia de mortalidad total y cardiovascular y de insuficiencia cardíaca. Ahora, el estudio LEADER (aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo) trae a la consideración un agente con diferente acción, el liraglutide (L), un análogo de GLP 1.

Como en EMPA-REG, se seleccionó una población de pacientes con diabetes tipo 2 (con hemoglobina glicosilada, HbA1c ≥ 7%) de elevado riesgo cardiovascular: a) mayores de 50 años con al menos una condición clínica entre las siguientes: enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o vascular periférica, filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m2 , o insuficiencia cardíaca en clase funcional II-III; o b) mayores de 60 años con un factor de riesgo: microalbuminuria o proteinuria, hipertensión arterial con hipertrofia ventricular izquierda, disfunción ventricular sistólica o diastólica, o un índice tobillo brazo < 0,9. Los pacientes podían estar vírgenes de tratamiento hipoglucemiante o haberlo recibido, pero fue criterio de exclusión el empleo de insulina de acción rápida, agonistas GLP 1 o inhibidores de la DPP-4, o pramlintide. Se excluyeron además los pacientes con antecedente de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o cáncer medular de tiroides (por el exceso de riesgo de esas patologías en modelos en animales con el L) o un evento vascular mayor cardíaco o cerebral en los últimos 14 días. El punto final primario fue un combinado de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Se planteó en forma jerárquica un análisis de no inferioridad (estableciendo como margen de no inferioridad el extremo superior de C 95% del HR en 1,3; esto es, aceptando exceso de riesgo de hasta un 30%), que en caso de ser positivo autorizaba a realizar un análisis de superioridad. Se llevó a cabo también un análisis a título exploratorio de otros puntos finales: uno ampliado (el primario más revascularización o internación por angina inestable o insuficiencia cardíaca), muerte de todas las causas y un compuesto de nefropatía (aparición de macroalbuminuria, duplicación de las cifras de creatinina, caída del filtrado a < 45 ml/min/1,73 m2 o necesidad de diálisis) y retinopatía (necesidad de fotocoagulación, hemorragia vítrea, ceguera). Se planteó un seguimiento mínimo de 42 meses.

Se incluyeron 9.340 pacientes asignados en una relación 1:1 a recibir L o placebo. Casi todos ellos tenían enfermedad cardiovascular o renal establecida. Al momento de la inclusión, la duración media de la diabetes era de 12,8 años y la HbA1c media, del 8,7%. En una mediana de seguimiento de 3,8 años, el punto final primario ocurrió en el 13% con L y en el 14,9% con placebo (HR 0,87, IC 95% 0,78-0,97; p < 0,001 para no inferioridad y 0,01 para superioridad). Con L hubo significativamente menos mortalidad cardiovascular (4,75% vs. 6%, HR 0,78, IC 95% 0,66-0,93) y total (8,2% vs. 9,6%, HR 0,85, IC 95% 0,74-0,97). Las curvas de sobrevida se separaron después de los 18 meses. También fue menor la incidencia del punto final ampliado (20,3% vs. 22%) y hubo una tendencia que no llegó a ser significativa a reducción de la incidencia de IAM o ACV. Se verificó una reducción significativa de eventos microvasculares por disminución de la incidencia de nefropatía (5,7% vs. 7,2%), mientras que hubo tendencia no significativa a aumento de la patología retiniana (2,3% vs. 2%). El empleo de L se asoció con disminución de 2,3 kg de peso en promedio, ligeros cambios en la tensión arterial (caída media de 1,2 mm Hg en la sistólica y aumento de 0,6 mm Hg en la diastólica) e incremento de 3 latidos/min en la frecuencia cardíaca.

En cuanto a los eventos adversos, con L se vio exceso de cáncer pancreático (0,3% vs. 0,1%; p = 0,06), pero menor número de neoplasias de próstata o leucemias, por lo que no hubo diferencia significativa en la incidencia de tumores. También hubo exceso de litiasis. A los 3 años de seguimiento, la HbA1c en la rama L fue 0,4% menor. Con L hubo menor necesidad de agregar otro hipoglucemiante para lograr los objetivos de glucemia en cada paciente; ello se tradujo en una incidencia menor de hipoglucemia en general y de formas graves (2,4% vs. 3,3%; p = 0,02).

El estudio LEADER trae a la palestra un nuevo agente capaz de modificar el pronóstico de pacientes diabéticos tipo 2 con factores de riesgo o daño vascular establecido. Los análogos de GLP-1 generan aumento de la secreción de insulina, disminución de la secreción de glucagón, disminuyen la motilidad intestinal y aumentan la sensación de saciedad. Sin embargo, otro análogo de GLP-1, el lixisenatide, no demostró en el estudio ELIXA la capacidad de mejorar el pronóstico que sí tiene el liraglutide. Resulta imposible no pensar en la empaglifozina y los resultados vistos en el estudio EMPA-REG. La población incluida en el estudio LEADER impresiona a priori más enferma: (HbA1c de 8,7% vs. 8%; incidencia del punto final primario de casi 15% vs. poco más de 12% en el EMPA-REG en plazos similares). Los mecanismos de acción puestos en juego parecen también ser diferentes: en el estudio EMPA-REG, las curvas de sobrevida de empaglifozina y placebo se separaron casi desde el inicio para mortalidad cardiovascular, y al año para mortalidad total; no hubo diferencia en la incidencia de IAM, y sí una reducción significativa de la incidencia de insuficiencia cardíaca. En el estudio LEADER, las curvas de sobrevida se separaron en forma más tardía, y, aunque en el rango de tendencia, hubo reducción en la incidencia de IAM. Estos datos sugieren un mecanismo predominantemente hemodinámico para la empaglifozina (que funciona como un diurético osmótico) y metabólico en el caso del liraglutide. Deberá definirse en el futuro cuál es el perfil de pacientes más adecuado para cada uno de ellos, si ambos agentes pueden coexistir en el tratamiento de pacientes con daño vascular instalado, y si su empleo puede ser más precoz.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Final de partida para el aliskiren en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca: Estudio ATMOSPHERE

McMurray JJ, Krum H, Abraham WT, Dickstein K, Køber LV, Desai AS, et al; ATMOSPHERE Committees Investigators. Aliskiren, enalapril, or aliskiren and enalapril in heart failure. N Engl J Med 2016;374:1521-32. http://doi.org/bjhk

En el modelo de antagonizar/inhibir al sistema reninaangiotensina (SRA) en el contexto de la insuficiencia cardíaca (IC), los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) han demostrado por separado su capacidad de mejorar el pronóstico. La asociación de ambos ha mostrado resultados disímiles en diferentes estudios aleatorizados, pero podemos concluir que en el mejor de los casos se asocia con cierta reducción de la internación, a costa de una incidencia
mayor de efectos adversos. El aliskiren (A) es un inhibidor directo de la renina que ofrece otra forma de modular los efectos de la activación del SRA. El estudio ATMOSPHERE, internacional, aleatorizado, doble ciego y doble dummy (en una comparación entre dos drogas, los pacientes reciben una droga activa y placebo de la otra) planteó la comparación de A, enalapril (E) y la combinación de ambos (C) en el tratamiento de pacientes con IC crónica. Debían encontrarse en clase funcional II-IV, tener fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 35% o menor y valores de BNP ≥ 150 pg/ml o NT-proBNP ≥ 600 pg/ml, o, si
habían estado internados por IC en el último año, valores ≥ 100 pg/ml o 400 pg/ml, respectivamente.
Al momento de ser asignados a las diversas ramas, su tensión arterial sistólica debía ser ≥ 90 mm Hg, el filtrado glomerular ≥ 35 ml/min/1,73 m2 y la potasemia < 5,2 mEq/L. Era condición de ingreso estar tratado con al menos 10 mg diarios de E o dosis equivalente de otro IECA. Los pacientes pasaron primero por una fase de run-in en que recibieron 5 mg cada 12 horas de E durante 1 a 4 semanas, y de ser bien tolerado, 10 mg cada 12 horas en las siguientes 2 a 4 semanas.
De esta manera se definió un estrato de dosis baja y uno de dosis alta de E, con 10 o 20 mg diarios. En la segunda fase de run-in, los pacientes recibieron 150 mg diarios de A en adición al E. De tolerar esta segunda droga, se asignaban en forma aleatoria a recibir E (en la dosis que hubieran tolerado) y placebo de A; A en dosis de 150 mg diarios y placebo de E; o la C de ambos (con 10 o 20 mg diarios de E según tolerancia).
A las 2 semanas, la dosis de A fue aumentada a 300 mg diarios en las ramas correspondientes. El estudio testeó dos hipótesis: la superioridad o al menos no inferioridad de A respecto de E y la superioridad de la C sobre el E aislado. El punto final primario fue un compuesto de muerte cardiovascular o internación por insuficiencia cardíaca.
Entre marzo de 2009 y diciembre de 2013 se incluyeron 2.336 pacientes en la rama E y 2.340 pacientes en cada una de las otras ramas. Durante el desarrollo del estudio se conocieron los datos de otros dos ensayos con aliskiren que ya comentamos en esta sección: ALTITUDE (Rev Argent Cardiol 2013;81:91- 4), específicamente en pacientes diabéticos, que debió ser suspendido por exceso de eventos adversos, y ASTRONAUT (Rev Argent Cardiol 2013;81:289-93), en pacientes incluidos a la salida de una internación por IC descompensada, con resultados neutros, por efectos aparentemente favorables en pacientes no diabéticos y, por el contrario, perjudiciales entre los diabéticos.
Ello llevó a que los diabéticos debieran discontinuar el protocolo y sus datos fueran censurados al momento de la enmienda.
La edad promedio de los pacientes fue de poco más de 63 años y la FEVI media, apenas superior al 28%.
En seguimiento mediano de 36 meses (46 en los no diabéticos, 24 en los diabéticos) no hubo diferencia en la incidencia del punto final primario: 12,4% anual en la rama E, 12,1% en la rama A y 11,7% en la rama C.
No se pudo demostrar la superioridad de C sobre E ni la superioridad o no inferioridad de A respecto de E.
La tasa de eventos fue uniformemente superior en los diabéticos, pero, pese a las hipótesis surgidas de los estudios previos, no hubo diferencia entre las ramas C y E en diabéticos o no diabéticos. Hipotensión, disfunción renal e hiperpotasemia fueron más frecuentes con la C que con E.
Este estudio parece ser el canto del cisne para el aliskiren como droga individual, para la inhibición de la renina como una línea en la que merezca seguir ahondándose, y para la hipótesis de que asociar dos drogas en la inhibición del sistema-renina angiotensina es mejor que emplear una sola en dosis adecuadas.
Por otra parte, el argumento de que los malos resultados obtenidos hasta ahora con el aliskiren se debían a su utilización en diabéticos queda rebatido por los datos de ATMOSPHERE: a diferencia de lo visto en ASTRONAUT (efecto de chance tal vez), no se evidenció un efecto diferente entre estos y los no diabéticos.
Este triunfo para los IECA respecto de un eventual competidor llega, paradójicamente, cuando un nuevo compuesto de acción dual, sacubitril-valsartán, viene a discutir su primacía en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Prevención primaria con estatinas y antihipertensivos en pacientes de riesgo intermedio. Estudio HOPE 3

Lonn EM, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, Liu L, Pais P, et al. Blood-pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease.N Engl J Med 2016;374:2009-20. http://doi.org/bjht

Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, Zhu J, Xavier D, Liu L, et al. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease.N Engl J Med 2016;374:2021-31. http://doi.org/bjhv

Yusuf S, Lonn E, Pais P, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, et al. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016;374:2032-43. http://doi.org/bjhw

El tratamiento antihipertensivo y con estatinas ha demostrado en personas de riesgo alto de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares que reduce significativamente la incidencia de estos. Es menos claro el beneficio de la prevención primaria con estas drogas en personas de riesgo intermedio. A explorar esta hipótesis se consagró el estudio HOPE 3 (internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, factorial 2 × 2). Se trató de un estudio que incorporó hombres de al menos 55 años y mujeres de al menos 65 años que tuvieran además por lo menos 1 factor de riesgo entre los siguientes: índice cintura-cadera elevado, tabaquismo corriente o reciente, colesterol HDL bajo, glucosa alterada en ayunas o intolerancia a la glucosa, diabetes temprana, hipertensión, antecedentes familiares de coronariopatía precoz o disfunción renal inicial. También pudieron ingresar mujeres de 60 años o más con al menos 2 de los factores de riesgo citados. Debían estar libres de enfermedad vascular clínicamente evidente, presentar un riesgo anual de eventos cardiovasculares de aproximadamente el 1%, y no tener indicación o contraindicación expresa para el uso de estatinas, candesartán o hidroclorotiazida. Si bien hubo mediciones de tensión arterial y valores de laboratorio al inicio del estudio, y en algunos durante el seguimiento, no se definieron valores específicos para decidir la inclusión o que fueran objetivo del tratamiento.

Los pacientes fueron sometidos inicialmente a una fase de run-in simple ciego de 4 semanas, en la que recibieron rosuvastatina 10 mg/día, candesartán 16 mg/día e hidroclorotiazida 12,5 mg/día. Los que mostraron buena adherencia (tomando ≥ 80% de las pastillas) y toleraron el tratamiento fueron asignados aleatoriamente a cuatro grupos: a) terapia combinada (TC, n = 3.180): tratamiento activo con las tres drogas citadas en las dosis mencionadas; b) rosuvastatina y placebo de las drogas antihipertensivas (R, n = 3.181); c) candesartán e hidroclorotiazida con placebo de rosuvastatina (CH, n = 3.176) y d) placebo de todas las drogas citadas (P, n = 3.168). El diseño factorial permitió establecer comparaciones específicas entre TC vs. P, el tratamiento con rosuvastatina (grupos TC y R) vs. placebo (grupos CH y P), y el tratamiento antihipertensivo (grupos TC y CH) vs. placebo (grupos R y P). Hubo dos puntos finales (PF) coprimarios: 1) un compuesto de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal; y 2) los anteriores más paro cardíaco resucitado, insuficiencia cardíaca o revascularización. Con ligeras diferencias entre los cuatro grupos, la edad promedio fue algo superior a los 65 años, el 46% eran mujeres, aproximadamente un 38% hipertensos, un 6% diabéticos, un 13% con intolerancia a la glucosa, un 36% con HDL bajo, un 26% con historia familiar, un 28% tabaquistas o extabaquistas recientes y un 87% con índice cintura-cadera elevado. Poco más del 46% tenían 2 factores de riesgo y un 24%, 3 o más. El puntaje INTERHEART promedio era 14,5 (un puntaje entre 10 y 15 corresponde a riesgo intermedio). La tensión arterial sistólica (TAS) media fue de 138,1 mm Hg y el promedio de LDL colesterol, de 127,8 mg/dl. El seguimiento promedio fue de 5,6 años. La tensión arterial sistólica cayó 6,2 mm Hg y la diastólica 3,2 mm Hg en los grupos con tratamiento antihipertensivo activo versus placebo; el colesterol LDL, 33,7 mg/dl en los grupos con rosuvastatina vs. placebo. En la comparación entre los grupos que recibieron candesartán e hidroclorotiazida (CH y TC, n total = 6.356) versus placebo (R y P, n total = 6.349), los primeros presentaron en el seguimiento valores menores de tensión arterial sistólica y diastólica, de 6 ± 13 y 3 ± 8 mm Hg, respectivamente. No hubo en el seguimiento diferencias en la incidencia del PF coprimario 1 (4,1% vs. 4,4%) ni del coprimario 2 (4,9% vs. 5,2%). Al llevarse a cabo un análisis preespecificado según terciles de TAS basal, se evidenció en el tercil superior (TAS > 143,5 mm Hg, con una media de 154 mm Hg) una reducción significativa del PF coprimario 1 (4,8% vs. 6,5%, HR 0,73, IC 95% 0,56-0,94) y del PF coprimario 2 (5,7% vs. 7,5%, HR 0,76, IC 95% 0,600,96). En cambio, en el tercil medio (TAS entre 131,6 y 143,5 mm Hg) no hubo diferencia en la incidencia de eventos con el tratamiento activo (HR 1,08 para el PF coprimario 1 y 1,02 para el PF coprimario 2) y en el tercil inferior (TAS < 131,6 mm Hg) se evidenció tendencia a aumento en la incidencia de eventos, sin  llegar a la significación estadística (HR 1,16 y 1,25 para los PF coprimarios 1 y 2, respectivamente). Si bien la incidencia de hipotensión y mareos que llevó a la suspensión fue mayor en los que tuvieron tratamiento activo (3,4% vs. 2%), finalmente la tasa de discontinuación fue similar en ambos grupos, rondando el 25%, y no hubo diferencia en la incidencia de disfunción renal o hiperpotasemia. En la comparación entre los grupos que recibieron rosuvastatina (TC y R, n total = 6.361) versus placebo (CH y P, n total = 6.344), los primeros presentaron en el seguimiento valores menores de colesterol LDL, triglicéridos y proteína C reactiva (descensos de 34,6 mg/dl, 21,2 mg/dl y 0,19 mg/L, respectivamente). La incidencia del PF coprimario 1 fue del 3,7% y 4,8%, respectivamente (HR 0,76, IC 95% 0,64-0,91; p = 0,002), lo cual implica un número necesario a tratar (NNT) de 91 para prevenir un evento. La incidencia del PF coprimario 2 fue del 4,4% y 5,7%, respectivamente (HR 0,75, IC 95% 0,64-0,88; p < 0,001), con un NNT de 73 para prevenir un evento. No hubo reducción significativa de la muerte de origen cardiovascular (2,4% vs. 2,7%, HR 0,89, IC 95% 0,72-1,11), pero sí del IAM mortal o no mortal (0,7% vs. 1,1%, HR 0,55, IC 95% 0,32-0,93) y del ACV mortal o no mortal (1,1% vs. 1,6%, HR 0,70, IC 95% 0,52-0,95). También fue menor la necesidad de revascularización en el seguimiento (0,9% vs. 1,3%, HR 0,68, IC 95% 0,48-0,95). No hubo diferencia en la mortalidad total ni en la incidencia de diabetes (alrededor del 4% en ambos grupos). Entre los pacientes tratados con rosuvastatina hubo solo 1 caso de rabdomiólisis y 1 de miopatía. Hubo sí con la estatina mayor incidencia de cirugía de cataratas (3,8% vs. 3,1%; p = 0,02). Finalmente, en la comparación de los grupos TC versus P, la incidencia del PF coprimario 1 fue del 3,6% y 5%, respectivamente (HR 0,71, IC 95% 0,56-0,90; p = 0,005), lo cual implica un NNT de 72 para prevenir un evento. La incidencia del PF coprimario 2 fue del 4,3% y 5,9%, respectivamente (HR 0,72, IC 95% 0,57-0,89; p = 0,003), lo cual implica un NNT de 63 para prevenir un evento. No hubo reducción significativa de la muerte de origen cardiovascular (2,4% vs. 2,9%, HR 0,82, IC 95% 0,60-1,11), pero sí del IAM mortal o no mortal (0,7% vs. 1,2% HR 0,55, IC 95% 0,32-0,93) y del ACV mortal o no mortal (1% vs. 1,7%, HR 0,56, IC 95% 0,32-0,93). También fue menor con TC la necesidad de revascularización en el seguimiento (0,8% vs. 1,4%, HR 0,59, IC 95% 0,37-0,95). En un análisis post hoc en que la TAS basal fue dividida en terciles se evidenció que la TC se asoció con un efecto más marcado para el PF coprimario 1 en el tercil superior (TAS > 143,5 mm Hg, HR 0,59, IC 95% 0,40-0,85) que en los dos terciles inferiores (HR 0,82, IC 95% 0,59-1,12). Si bien la incidencia de debilidad muscular y mareos fue mayor con TC que con P (exceso de 0,9% y 2,2%, respectivamente), la tasa de discontinuación permanente fue similar en ambos grupos: 26,3% versus 28,8%, respectivamente. No hubo diferencias en la incidencia de diabetes, cáncer, disfunción renal o hepática.

El estudio HOPE 3 exploró el efecto de emplear en prevención primaria estatinas y drogas antihipertensivas en base a un riesgo calculado de eventos cardiovasculares del 1% anual, 10% a 10 años. Es interesante señalar que valores de colesterol LDL o TAS no fueron criterio de ingreso ni objetivo del estudio. En este sentido, HOPE 3 planteó un esquema basado en criterios clínicos (edad y factores de riesgo), que impresiona destinado a favorecer la indicación de tratamiento y seguimiento de los pacientes. Tal vez por eso también las dosis testeadas de cada uno de los agentes terapéuticos fueron dosis no elevadas. En cuanto al uso de estatinas, la guía ACC/AHA de 2014 las recomienda en prevención primaria en pacientes no diabéticos, de 40 a 75 años, con LDL de 70-189 mg/dl, con un riesgo calculado de eventos del 7,5% a 10 años. Los resultados del estudio confirman lo certero de la indicación, al demostrar una reducción significativa de eventos. Si bien la disminución del PF coprimario 1 es de solo el 1,1% en 5 años y medio (2 eventos por cada 1.000 pacientes por año, sin reducción de la mortalidad cardiovascular), el esquema sencillo de administración, la falta de necesidad de controles de laboratorio, la muy baja incidencia de eventos adversos serios y el beneficio proyectado cuando se piensa en términos de salud pública son todos factores que juegan a favor de la indicación.
Distinto es el caso del tratamiento antihipertensivo. Es siempre desafiante la idea de emplearlo independientemente de la TAS basal. No recordamos guía que haya planteado su uso en normotensos. Y de hecho, el análisis por terciles de TAS basal señala beneficio en los hipertensos (TAS > 143 mm Hg) y tendencia al daño en los que tienen TAS normal. Vale la pena señalar que en el estudio SPRINT, que comentamos en esta sección (Rev Argent Cardiol 2016;84:102-8), la TAS media fue apenas superior a la de HOPE 3 (139,7 vs. 138,1 mm Hg), pero los pacientes tenían un riesgo de eventos a los 10 años mayor (de hecho, con tratamiento estándar la tasa anual de eventos fue superior al 2%). En este contexto, un tratamiento intensivo fue claramente ventajoso. ¿Hubieran sido iguales los resultados en HOPE 3 en pacientes con riesgo menor? ¿O la incidencia de más eventos adversos hubiera diluido la presunta ventaja? Por último, algunos han visto en este estudio, por el empleo combinado de tres drogas en dosis fijas, la sencillez de indicación y seguimiento y la falta de determinaciones complejas o costosas, un argumento para el uso de una polypill. Entendemos que no es así. Las drogas fueron administradas por separado, lo cual permitió que un porcentaje pequeño de los pacientes asignados a TC tomaran en el seguimiento alguna de ellas y no otras. Por otra parte, los resultados presentados pueden justificar el uso de estatinas en todos los pacientes, pero de antihipertensivos solo en los hipertensos.

Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

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Por el Dr. Jorge Thierer

Así crecieron la obesidad y la diabetes en los últimos 40 años en el mundo: resultados de dos grandes estudios colaborativos

NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19.2 million participants. Lancet 2016;387:1377-96. http://doi.org/bd2d

La obesidad y la diabetes son factores de riesgo cardiovascular cada vez más extendidos, al punto de ser consideradas ambas entidades verdaderas epidemias.
Es objetivo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) detener su crecimiento poblacional, de modo de tener en 2025 cifras de prevalencia similares a las de 2010. ¿Será esto posible? Dos estudios colaborativos de enormes proporciones recientemente publicados, llevados a cabo por el mismo grupo, NCD-RisC, nos permite conocer qué es lo que ha sucedido en los últimos 40 años, y cuáles son las expectativas sobre la evolución futura.Respecto de la obesidad, consideraron 1.698 estudios poblacionales realizados entre 1975 y 2014 en los que fuera posible determinar el índice de masa corporal (IMC, calculado como kg/m2) por haberse medido peso y altura de cada participante. En total se incluyeron 19,2 millones de personas (9,9 millones de hombres, 9,2 millones de mujeres) de 186 países, y merced a modelos estadísticos que consideran datos locales, ingresos, nivel socioeconómico, proporción de población urbana y consumo de alimentos se pudo estimar el IMC en 200 países y territorios.
En los hombres, el IMC medio aumentó de 21,7 en 1975 a 24,2 en 2014, con un incremento medio de 0,63 por década. En 2014, el menor IMC (21,4) correspondió a África central y el sudeste asiático, y el mayor (29,2) a Polinesia y Micronesia. La prevalencia de IMC bajo (< 18,5) cayó del 13,8% en 1975 al 8,8% en 2014. En cambio, la prevalencia de obesidad (IMC > 30) aumentó del 3,2% al 10,8%; en 2014, la prevalencia de obesidad mórbida fue del 0,64%. Se estimó para 2014 alrededor de 266 millones de hombres obesos, 58 millones de ellos
con obesidad mórbida (IMC > 35). En 1975, los cinco países con mayor prevalencia de hombres obesos eran Estados Unidos (el 22,5% de las cifras globales), Rusia, Alemania, Reino Unido y Francia. En 2014, China desplazó
a Estados Unidos al segundo lugar, seguidos por Brasil, Rusia e India. La Argentina pasó del puesto 9 al 16, y en 2014 aporta el 1,4% de los hombres obesos del mundo. Los países con mayor proporción de hombres con IMC bajo no han variado: India, China, Indonesia, Bangladesh y Pakistán.
En las mujeres, el IMC medio aumentó de 22,1 en 1975 a 24,4 en 2014, con un incremento medio de 0,59 por década. En 2014, el menor IMC (21,8) correspondió al sudeste asiático, y el mayor (32,2) a Polinesia y Micronesia. La prevalencia de IMC bajo (< 18,5) cayó del 14,6% en 1975 al 9,7% en 2014. En cambio, la prevalencia de obesidad aumentó del 6,4% al 14,9%; en 2014, la prevalencia de obesidad mórbida fue del 1,6%. Se estimó para 2014 alrededor de 375 millones de mujeres obesas, 126 millones de ellas con obesidad grave. En 1975, los cinco países con mayor prevalencia de mujeres obesas eran Rusia (el 17% de las cifras globales), Estados Unidos, Ucrania, Alemania e Italia. En 2014, los cinco países con mayor proporción de mujeres obesas son China, Estados Unidos, India, Rusia y Brasil. La Argentina no aparece entre los primeros 20 países. Los países con mayor proporción de mujeres con IMC bajo son los mismos citados en el caso de los hombres.
De mantenerse la tendencia actual, la probabilidad de alcanzar el objetivo de la OMS es menor del 10% para los hombres en 194 países y para las mujeres en 174. Es más, se estima para 2025 una prevalencia de obesidad del 18% en hombres y de algo más del 21% en mujeres.
Diferentes han sido las definiciones empleadas al tiempo de reportar la prevalencia de diabetes en distintos estudios poblacionales en las últimas décadas: desde el autorreporte, pasando por los valores de glucemia en ayunas (en general 126 mg/dl, pero antes 140 mg/dl) hasta tomar en cuenta los resultados de la prueba oral de tolerancia a la glucosa o los valores de hemo-globina glicosilada, HbA1c. Ello no permite tener clara noción de la evolución temporal en la prevalencia de la enfermedad.
El mismo grupo colaborativo autor del estudio que presentamos sobre obesidad llevó a cabo un estudio similar sobre diabetes. Tomó en cuenta estudios poblacionales llevados a cabo en todo el mundo que hubieran reportado la prevalencia de diabetes, publicados entre 1980 y 2014.
Se definió la presencia de diabetes en base a un valor de glucemia en ayunas de 126 mg/dl. Mediante complejos procedimientos de regresión que tomaron en cuenta factores individuales y del medio, en aquellos estudios que hubieran empleado algún otro de los criterios citados (38% de los casos) se estableció la prevalencia esperada de acuerdo con el criterio seleccionado en esta revisión. Se
ajustó en todos los casos la prevalencia por edad.
Se incluyeron 751 estudios con 4.372.000 participantes restantes sin datos concretos. La prevalencia ajustada de diabetes creció según la estimación en el mundo del 4,3% al 9% en los hombres y del 5% al 7,9% en las mujeres entre 1980 y 2014. Más de la mitad de los diabéticos del mundo viven en cinco países: China, India, Estados Unidos, Brasil e Indonesia. Países de ingresos bajos a medios como Egipto, Pakistán y México desplazaron a países europeos (Alemania, Italia, Reino Unido, Ucrania) de la lista de los primeros 10.
Las cifras más bajas de prevalencia en 2014 tanto en hombres como en mujeres (menos del 5% para las mujeres, 5,8% para los hombres) se dieron en Europanoroccidental, y las más altas (encima del 20% para ambos sexos) en Polinesia y Micronesia. En ningún país hubo disminución de la prevalencia en el período estudiado; por el contrario, las cifras al menos se duplicaron en 120 países para los hombres y en 87 para las mujeres. De mantenerse las actuales tendencias, la prevalencia en 2025 será del 12,8% (IC 95% 8,3-19,6) para los hombres y del 10,4% (IC 95% 7,1- 15,1) para las mujeres; habrá en el mundo más de 700 millones de diabéticos. La probabilidad de lograr en el caso de la diabetes el objetivo de la OMS en 2025 es inferior al 1% para los hombres y para las mujeres es del 1%.
Hemos asistido en las últimas cuatro décadas a un aumento explosivo en la prevalencia de obesidad y diabetes.Estos estudios colaborativos de gran complejidad y trascendencia tienen el enorme mérito de no basarse en datos de autorreporte, de dar un panorama universal de lo sucedido con ambas patologías y lo que nos espera de no modificarse las tendencias actuales y de ofrecer datos incluso de aquellos países donde escasean o no los hay. En esta línea, es difícil ya hablar de esfuerzos individuales para detener la epidemia. El crecimiento de la obesidad es un problema social, que tiene que ver con el acceso a una alimentación saludable, la disponibilidad de tiempo y espacio para hacer actividad física, el hacinamiento. Aunque algunos consideran que no es el IMC la medida de obesidad más adecuada para hablar de pronóstico, las diferencias respecto de otras estimaciones sobre prevalencia en estudios epidemiológicos no son relevantes. En cuanto a la diabetes, su aumento notable en el mundo se puede atribuir a una serie de factores: envejecimiento de la población, crecimiento de la obesidad y el sedentarismo y factores alimentarios. No deja de ser notable que los países con más obesidad sean también los que tienen mayor proporción de diabetes; no deja de llamar la atención que en países con menor desarrollo económico se haya verificado un crecimiento más acelerado de la patología, sin duda de la mano de un estilo de vida menos sano y una alimentación más rica en grasas y harinas.