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Por el Dr. Jorge Thierer

Seguridad y eficacia en el uso de la digoxina: un
metaanálisis exhaustivo

Ziff OJ, Lane DA, Samra M, Griffith M, Kirchhof P, Lip GY, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ 2015;351:h4451. http://doi.org/9kr

Aunque empleada desde hace más de 200 años, el uso de la digoxina (D) sigue generando controversias. En el contexto del tratamiento de la insuficiencia cardíaca se llevaron a cabo siete estudios aleatorizados, siendo el más importante de todos ellos el estudio DIG, que data de 18 años, y que, como se recordará, evidenció un efecto neutro de la D sobre mortalidad, con reducción de la internación. En el contexto del tratamiento de la fibrilación auricular, no hay ensayo aleatorizado de D. Frente a esta escasez o lejanía de ensayos clínicos, diferentes registros han sugerido que el empleo de D se asocia con mayor riesgo de mortalidad (independientemente de las variables basales que inclinen a su prescripción, ya que la D tiende a ser utilizada en los pacientes más enfermos).
Una revisión sistemática y metaanálisis sobre el tema, que consideró toda la literatura médica publicada hasta el presente (estudios aleatorizados y observacionales), acaba de conocerse. Exploró las bases de datos Medline (desde 1960 hasta 2014), Embase (desde 1980 hasta 2014) y la colaboración Cochrane, y fuentes adicionales. Consideró inicialmente 1.916 publicaciones, de las cuales 52 cumplieron con los criterios para ser analizadas. Estas 52 publicaciones incluyeron en total 621.845 pacientes, con 2.248.775 pacientes-año de seguimiento. El 23,3% estaban medicado con D; el resto, según el tipo de estudio, con placebo o control. Los pacientes tratados con D eran en promedio 2,4 años mayores y tenían una prevalencia significativamente mayor de diabetes, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, uso de diuréticos y antiarrítmicos. Hubo en ellos tendencia a mayor prevalencia de mujeres, y un significativo menor empleo de betabloqueantes.
En 41 estudios se pudo hacer un análisis adecuado de mortalidad. En algunos estudios se hizo más de un tipo de comparación entre D y placebo o control, por lo que el total de las comparaciones fue de 75. La asociación del uso de D con mayor mortalidad varió según el diseño del estudio. En los estudios observacionales no ajustados (33 comparaciones), el uso de D se asoció con un RR o HR de 1,76 (IC 95% 1,57-1,97). En los estudios observacionales con ajuste multivariado, el RR (en 8 comparaciones) fue de 1,61 (IC 95% 1,31-1,97), mientras que el HR (en 14 comparaciones) fue de 1,17 (IC 95% 1,07-1,29). Cuando en estudios observacionales se intentó equiparar a pacientes tratados y no tratados
por una serie de características basales en base a un  puntaje de propensión al uso de D, el RR (en 6 comparaciones) fue de 1,18 (IC 95% 1,09-1,26), mientras que el HR (en 7 comparaciones) fue de 1,07 (IC 95% 0,96-1,19). Finalmente, en 7 estudios aleatorizados, el RR fue de 0,99 (IC 95% 0,93-1,05).
El uso de D apareció asociado con una reducción del riesgo de internación del 8% (IC 95% 6-11), e información limitada por el número de observaciones sugirió que una digoxinemia de 0,5-0,9 ng/ml se asoció con menor mortalidad y cifras por encima, con peor pronóstico.
Este análisis exhaustivo sugiere que los estudios con mayor riesgo de sesgo (los observacionales sin ajuste) son los que adjudican mayor riesgo a la D; a medida que el riesgo de sesgo es menor, la relación de D con mayor mortalidad va disminuyendo hasta que en los aleatorizados el exceso de riesgo es nulo. ¿Zanja esto definitivamente la discusión? Si los estudios aleatorizados incluyen población muy seleccionada, su validez interna es alta, pero la externa está amenazada. ¿Cuál sería el comportamiento de la D hoy, con un estándar de tratamiento de la insuficiencia cardíaca tan diferente al del estudio DIG, y con criterios de inclusión más amplios? ¿El mayor uso de betabloqueantes y antialdosterónicos permitiría que se manifiesten los efectos beneficiosos de la droga al disminuir el riesgo de arritmia y toxicidad digitálica o, por el contrario, haría de la D un tratamiento ineficaz, incapaz incluso de disminuir la internación? ¿Y qué resultados arrojaría su uso en el tratamiento de la fibrilación auricular, explorado en un ensayo clínico? Nuevos ensayos, más pragmáticos a la hora de incluir pacientes, parecen necesarios. ¿Y hasta que estos estudios se lleven a cabo o, peor aún, si eso no sucediera? Deberemos ser cuidadosos a la hora de emplearla, teniendo en cuenta toda la evidencia disponible, incluyendo los datos observacionales, que aunque sesgados, también cuentan. Cuidadosos con la dosis, la función renal, el peso del paciente, el dosaje de electrolitos y la presencia de arritmia basal. El dosaje de digoxinemia puede ser, con sus limitaciones, en pacientes de más riesgo, una forma de aminorarlo.

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Por el Dr. Jorge Thierer

La espironolactona aparece como la mejor opción
en el tratamiento de la hipertensión arterial
resistente. Estudio PATHWAY 2

Williams B, MacDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015;pii:S0140-6736(15)00257-3. http://doi.org/9kq

La hipertensión arterial resistente (HTAR) se define como el control subóptimo de la tensión arterial (TA) bajo tratamiento con tres familias de drogas: un diurético, un calcioantagonista y un antagonista/inhibidor del sistema renina-angiotensina. Afecta a aproximadamente un 10% de los hipertensos. Entre sus causas se postula la retención de sodio o un estado heterogéneo con diferentes etiologías. El estudio PATHWAY 2, llevado a cabo en el Reino Unido, exploró en pacientes con HTAR cuál sería la mejor alternativa como cuarta droga para lograr un control adecuado de la TA. Planteó como hipótesis primaria que dicha droga sería la espironolactona (E), a la que se comparó con un alfabloqueante, doxazosina (D), y un betabloqueante, bisoprolol (B).
Incluyó pacientes con HTAR, con TA sistólica de al menos 140 mm Hg (135 mm Hg en diabéticos) en consultorio y 130 mm Hg en mediciones domiciliarias. Se realizaron todas las mediciones de TA con un monitor automático. Tras un período de 4 semanas de run in con placebo, los pacientes fueron asignados en orden aleatorio a 12 semanas de tratamiento con E, 12 con B, 12 con D y 12 con placebo. Durante las primeras 6 semanas en la etapa respectiva, los pacientes recibieron 25 mg de E, o 5 mg de B, o 4 mg de D o placebo; y en las siguientes 6 semanas se forzó la duplicación de la dosis de la droga correspondiente. En los 4 días previos a las visitas de las 6 y 12 semanas en cada una de las etapas se midió diariamente en domicilio la TA (3 mediciones matutinas y 3 vespertinas, para un total de 24 mediciones, de las cuales se consideró como expresión final un promedio de entre 6 y 18 mediciones tomadas entre los días 2 y 4); y el día de la visita se definió la TA en consultorio.
El estudio tuvo una duración completa de 1 año. Se analizaron los datos en forma jerárquica: primero se determinó si había diferencia significativa en el promedio de TA sistólica entre E y placebo; de ser así, entre E y el promedio de lo logrado con B y D; de ser así, finalmente, si había diferencia entre E y cada una de las otras dos drogas por separado.
Entre 2009 y 2014 se incluyeron 335 pacientes con edad promedio de 61 años, el 69% hombres. Su TA promedio en domicilio era de 147,6/84,2 mm Hg, y en consultorio, de 157/90 mm Hg. Tenían buena función renal (filtrado glomerular medio de 90 ml/min) y el 14% eran diabéticos. Al cabo del estudio (análisis en 314 pacientes porque 21 se perdieron) hubo con el placebo una reducción de la TA sistólica de 4,1 mm Hg respecto de las cifras basales; y claramente mayor con las drogas: de 12,8 mm Hg con E, de 8,7 mm Hg con D y de 8,3 mm Hg con B. E fue superior a D (diferencia de 4,03 mm Hg) y B (diferencia de 4,48 mm Hg).
En un subanálisis considerando la actividad de renina plasmática (ARP) al inicio del estudio, se vio que el descenso tensional con E tuvo una relación inversa clara con la ARP, mientras que los efectos de D y B no se relacionaron con dicha medición. Con E se lograron efectos más marcados que con las otras dos drogas en casi todo el rango de ARP: solo en el extremo superior los efectos de las tres drogas fueron similares. En conjunto, con alguna de las drogas, el 68,9% logró el objetivo de TA sistólica < 135 mm Hg en domicilio, pero fue E la droga que permitió conseguirlo en una significativamente mayor proporción de los casos (58%). La tasa de eventos adversos fue muy baja; solo en el 2% de los pacientes hubo con E registros de potasemia mayor de 6 mEq/L.
Este es el primer estudio que compara aleatoriamente diferentes opciones terapéuticas en pacientes con HTAR. Tiene un diseño metodológico preciso, con
seguimiento estricto de los pacientes. Debe repararse en que, tratándose de pacientes con HTAR, la función renal es buena y la prevalencia de diabetes es baja. Ello puede contribuir a explicar la baja incidencia de eventos adversos, que podemos suponer superior en la práctica habitual. Si la E es superior a las otras opciones por su efecto diurético (en este caso podría plantearse un aumento de la dosis de un diurético) o si a ello se suma el hiperaldosteronismo presente en muchos pacientes, merece nuevos estudios. Con el uso de E hubo un descenso medio de la natremia de casi 2 mEq/L, dato que debe tenerse en cuenta al tratar a pacientes ancianos.
Un interrogante que puede plantearse para el futuro: ¿Será a partir de ahora la E la mejor cuarta droga en el tratamiento de la HTAR, o la comunidad médica comenzará a emplearla más precozmente en el esquema terapéutico, e incluso en pacientes con HTA convencional? ¿Estaría ello justificado y sería beneficioso, sería indiferente o llegaría incluso a ser perjudicial? Nuevos estudios aleatorizados podrán contestar estas preguntas. Y para el final, la observación de que más tiempo de seguimiento parece esencial para verificar
la incidencia de eventos adversos y la persistencia del efecto favorable.

Ya se encuentra disponible la Revista Vol. 83 nro. 6 (noviembre-diciembre 2015)

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Por el Dr. Jorge Thierer

Riesgo embólico en pacientes con insuficiencia cardíaca y ritmo sinusal: ¿una nueva utilidad del puntaje CHA2DS2-VASc?

Melgaard L, Gorst-Rasmussen A, Lane DA, Rasmussen LH, Larsen TB, Lip GY. Assessment of the CHA2DS2VASc score in predicting ischemic stroke, thromboembolism, and death in patients with heart failure with and without atrial fibrillation. JAMA 2015;314:10308. http://doi.org/76c

El puntaje CHA2DS2-VASc es una herramienta de uso extendido para definir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA) y definir la necesidad de anticoagulación oral (ACO). Considera la presencia de insuficiencia cardíaca (IC), hipertensión arterial, diabetes, edad entre 65 y 74 años, antecedente de enfermedad vascular (infarto de miocardio, vasculopatía periférica, placa aórtica) y sexo femenino como variables que, cuando están presentes, suman 1 punto cada una; mientras que la edad ≥ 75 años y el antecedente de ACV suman 2. La IC, a su vez, es una entidad en la que el riesgo tromboembólico está aumentado. Se cumple la alteración de la tríada que ya describió Virchow: hay dilatación de las cámaras cardíacas con trastornos de motilidad, anormalidades reológicas con incremento de la viscosidad sanguínea, alteraciones de la coagulación con incremento de los niveles de fibrinógeno y activación neurohormonal y disfunción endotelial con liberación de sustancias trombogénicas. Todos estos factores propenden, entonces, a la formación de trombos a nivel de las cavidades cardíacas y la trombosis intravascular. Es claro que en pacientes con IC la presencia de FA aumenta el riesgo de embolia sistémica o de ACV, pero ¿tendrá valor el puntaje CHA2DS2-VASc para definir el mismo riesgo en pacientes con ritmo sinusal (RS)? Para responder esta pregunta, los autores del trabajo que presentamos recurrieron a tres fuentes de información en Dinamarca: el Registro Nacional de Pacientes, que desde 1977 registra todas las internaciones en dicho país, con su diagnóstico; el Registro Nacional de Prescripciones, que desde 1994 guarda la información sobre todas las prescripciones dispensadas en las farmacias; y el Registro Civil, que reúne la información del estatus vital de los daneses. La información combinada de  las tres fuentes permite definir para cada internación el pronóstico hospitalario y alejado, y el tratamiento recibido en ambulatorio.

Se seleccionó el período comprendido entre inicios de 2000 y fines de 2012. Se eligieron pacientes mayores de 50 años dados de alta con diagnóstico de IC. Se definió en cada caso si el paciente tenía o no FA. Se excluyeron los tratados con ACO en los 6 meses previos al evento índice, a los que tuvieron diagnóstico de cáncer en los 5 años previos y a los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se definió como punto final (PF) primario la incidencia, tras el alta de la internación por IC, de evento embólico (incluyendo embolia pulmonar e infarto de miocardio) y ACV isquémico.

Se incluyeron 42.987 pacientes, de los cuales 33.592 (78,1%) tenían RS. De ellos, el 7% tenía un puntaje CHA2DS2-VASc de 1 (lo cual implica que tenían solo IC); y tuvieron puntajes de 2 o 3 el 35,6% y ≥ 4 el 57,4%. Entre los pacientes con FA, el 6,5% tenían un puntaje de 1 (solo IC) y en ellos fue mayor la prevalencia de puntajes altos: 65% con puntaje ≥ 4. La incidencia anual de ACV isquémico fue del 1% con RS, 2% con FA.

En los pacientes con RS, la incidencia de ACV isquémico fue progresivamente creciente a medida que aumentaba el CHA2DS2-VASc: de 0,4% con puntaje 1 a 2,6% con puntaje ≥ 6. El área bajo la curva ROC para predecir ACV isquémico a 1 y 5 años osciló entre 0,67 y 0,69. También fue creciente la incidencia anual de muerte: de 2,1% con puntaje 1 a 12,9% con puntaje ≥ 6. El área bajo la curva ROC para predecir muerte a 1 y 5 años osciló entre 0,64 y 0,68. En los pacientes con FA, para cada puntaje, la incidencia de ACV isquémico y mortalidad fue mayor, pero la capacidad discriminativa evaluada por la curva ROC fue similar.

Este trabajo demuestra que en pacientes con IC y RS el riesgo de ACV isquémico no es despreciable: aunque inferior a lo que sucede en presencia de FA, a los 5 años es de aproximadamente el 5%. El puntaje CHA2DS2-VASc demuestra tener en este contexto capacidad discriminativa moderada, pero no diferente de la evidenciada en los pacientes con IC y FA. Algunas dudas no son respondidas por el estudio. ¿Es el riesgo en pacientes con IC similar con función ventricular conservada o deteriorada? Algunos reportes sugieren que el riesgo se concentra en aquellos con deterioro de la función ventricular, pero en el puntaje CHA2DS2VASc o en el CHADS2, “C” vale un punto, independientemente de la función. ¿Será eso correcto? Y por otra parte, ¿deberíamos usar el puntaje para definir necesidad de ACO en pacientes con RS? Hasta ahora, los ensayos clínicos aleatorizados (el último de importancia, WARCEF) no justifican el uso de ACO en estos pacientes; una selección de pacientes de más riesgo empleando el puntaje CHA2DS2-VASc como criterio, ¿podría definir una población con indicación de ACO? Preguntas que podrán ser respondidas por futuros estudios. 

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Por el Dr. Jorge Thierer

Miocardiopatía de Takotsubo: un registro internacional

Templin C, Ghadri JR, Diekmann J, Napp LC, Bataiosu DR, Jaguszewski M, et al. Clinical features and outcomes of Takotsubo (stress) cardiomyopathy. N Engl J Med 2015;373:929-38. http://doi.org/75b
El síndrome de Takotsubo o miocardiopatía por estrés, descripto por primera vez en 1990, es diagnosticado cada vez más frecuentemente. Aunque muchas veces se sospecha inicialmente por su presentación (sobre todo en mujeres añosas, tras un estrés emocional), en otros casos se confunde con un síndrome coronario agudo y solo la coronariografía aclara su naturaleza. Hay, por otra parte, poca información sobre su evolución natural, más allá de reconocerse que la mayoría de los pacientes experimentan mejoría del cuadro clínico con recuperación de la función ventricular. Presentamos los datos recientemente publicados de un registro internacional, liderado por el Hospital Universitario de Zurich, en el que participaron 26 centros de 8 países europeos y los Estados Unidos de América. Entre 2011 y 2014 se revisaron los registros de todos los internados con el diagnóstico de Takotsubo entre 1998 y 2014, de acuerdo con los criterios habitualmente aceptados: anormalidad transitoria de la contracción del ventrículo izquierdo que no corresponde al territorio de distribución de una arteria coronaria; nuevas anormalidades en el ECG, o elevación de biomarcadores; ausencia de enfermedad coronaria obstructiva; ausencia de feocromocitoma o miocarditis. Se aceptaron como excepciones la presencia de enfermedad coronaria que no coincidiera con el trastorno de contracción, trastorno de contracción coincidente con la distribución de una arteria, pero en un paciente que cumpliera con el resto de los criterios, y muerte antes de que pudiera verificarse la recuperación de la función ventricular.

Se incluyeron 1.750 pacientes. El 89,8% eran mujeres y el 79,1%, mujeres mayores de 50 años. Los síntomas más frecuentes de presentación fueron el dolor precordial (75,9%), la disnea (46,9%) y el síncope (7,7%). El gatillo más frecuente (36%) fue algún evento físico (falla respiratoria aguda, posquirúrgico, infección, patología del sistema nervioso), seguido por el emocional (27,7%). En casi el 8% ambos gatillos coincidieron, pero en el 28,5% no hubo gatillo detectable. La forma de presentación más frecuente fue la apical (81,7%); hubo compromiso medioventricular en el 14,6% y en la minoría restante, compromiso basal o focal. En el 87% de los casos hubo al inicio elevación de la troponina y en el 83% se verificó elevación de los péptidos natriuréticos. La media de fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) fue del 40,7% y en la coronariografía se verificó enfermedad coronaria acompañante en el 15% de los casos. En el 46,8% de los pacientes se pudo recabar la historia de un episodio agudo de patología psiquiátrica o neurológica. El 10% de los pacientes presentó shock cardiogénico en la internación, y la mortalidad hospitalaria fue del 4,1%. En análisis multivariado, la edad avanzada y el gatillo emocional se asociaron con mejor evolución hospitalaria; en cambio, el gatillo orgánico, valores más elevados de troponina y FEVI < 45% predijeron peor evolución. En el seguimiento a 10 años la mortalidad anual fue algo mayor del 5%, y la incidencia de eventos mayores cardiovasculares y cerebrovasculares fue del 10% anual. La tasa de recidiva del cuadro de Takotsubo fue del 1,8% por año, con un rango en el tiempo de aparición de 25 días a 9 años. La incidencia de complicaciones fue significativamente mayor en los hombres. Pese a lo habitualmente aceptado, el uso de betabloqueantes al alta no se asoció con mejor pronóstico; sí, en cambio, el de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

En un estudio subsidiario se compararon 455 pacientes de este registro con 455 pacientes ingresados por síndrome coronario agudo en un registro de Zurich, apareados por edad y sexo. En esta comparación, en los pacientes con Takotsubo fue más frecuente la presentación con disnea, similar la elevación de la troponina al ingreso pero menor la elevación máxima (14 vs. 50 veces el valor máximo normal), mayores los valores de péptidos natriuréticos en la presentación (6 vs. 3 veces el valor máximo normal) y, en la evolución, algo menos frecuente la incidencia de elevación del segmento ST (44% vs. 51%) y notablemente menos frecuente la depresión del ST (8% vs. 31%) y la prevalencia de antecedentes neurológicos y psiquiátricos (55% vs. 25%). Fue menor la FEVI (40,7% vs. 51,5%) y no hubo diferencia en el pronóstico hospitalario.

Una serie de puntos merece ser destacada. El análisis presentado es retrospectivo; de 1.750 pacientes, en 468 no había información disponible de la evolución a los 30 días, y en 632 no se pudo analizar la medicación de alta. De cualquier manera, la información sobre la presentación y evolución hospitalaria es muy rica. Pese a la creencia de que el Takotsubo responde fundamentalmente a un estímulo emocional, es mayor el número de cuadros secundarios a un estrés físico, orgánico. La relación con cuadros neurológicos y psiquiátricos lleva a considerar el posible origen neurológico de muchos de los episodios, y es un eslabón más en la cadena que vincula corazón y cerebro. La presencia de enfermedad coronaria (en 1 de cada 7 pacientes) no excluye el diagnóstico de Takotsubo si la coronariopatía no puede explicar la localización y extensión del territorio comprometido. Finalmente, la FEVI más baja y los péptidos natriuréticos más elevados que en un síndrome coronario agudo refuerzan la visión del Takotsubo como un cuadro de insuficiencia cardíaca aguda. Los datos sobre la falta de utilidad del tratamiento betabloqueante deben ser vistos con cautela, habida cuenta de su asignación no aleatorizada y la pérdida de información en más del tercio de los casos.

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Por el Dr. Jorge Thierer

 Fuerza muscular y pronóstico cardiovascular

Leong DP, Teo KK, Rangarajan S, Lopez-Jaramillo P, Avezum A Jr, Orlandini A, et al. Prognostic value of grip strength: findings from the Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study. Lancet 2015;386:26673. http://doi.org/749
La fuerza de prensión (FP) es una expresión de fuerza muscular. En diferentes estudios observacionales su disminución ha demostrado estar asociada con peor pronóstico, pero ninguno tuvo la cantidad de observaciones ni permitió alcanzar el rango de información que brindó el llevado a cabo en el contexto del estudio PURE. Ya nos hemos referido a PURE en publicaciones anteriores. Fue un estudio epidemiológico longitudinal, prospectivo de cohorte, realizado entre 2003 y 2009 en 17 países de diferente nivel de ingresos, en los que se seleccionaron en forma no sesgada hogares en los que al menos uno de los habitantes tuviera entre 35 y 70 años. Diferentes análisis permitieron vincular variables basales, incluyendo dieta, ingresos, vivienda urbana o rural, con la evolución de los incluidos. Como parte de la evaluación inicial se midió con un dinamómetro en cada uno de los incorporados la fuerza de prensión, al inicio del estudio con tres determinaciones solo en la mano no dominante, luego en ambas, considerando un promedio de los valores más altos en ambas manos, e imputando un valor por regresión lineal de no contarse con él. Se determinó el valor pronóstico de la FP para diferentes eventos adversos cardiovasculares y no cardiovasculares, ajustando por edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular, antecedentes patológicos, nivel de ingresos del país, ingesta calórica y proporción de esta debida a proteínas.

El estudio contó con 139.691 participantes, con una edad media de 50 años, el 58% mujeres. La FP media fue de 30,6 ± 11,1 kg. Mayor FP se asoció con sexo masculino, menor edad, mayor nivel de ingresos nacional y mayor ingesta calórico-proteica. El antecedente de hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria o cerebrovascular o enfisema (pero no el de cáncer), en cambio, señaló personas con menor FP. Ajustando por todas estas características, en un seguimiento mediano de 4 años, la FP fue un predictor independiente (inversamente asociado) de mortalidad total, cardiovascular y no cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV). Cada reducción de 5 kg en la FP se asoció con un exceso de riesgo ajustado de mortalidad total, cardiovascular y no cardiovascular de entre el 16% y el 17%, 9% de ACV y 7% de IAM. La disminución de la FP fue un predictor más fuerte de mortalidad total y cardiovascular que la tensión arterial sistólica, pero inferior como predictor de enfermedad cardiovascular.

La pérdida de fuerza muscular aparece en este estudio como un predictor de eventos cardiovasculares y mortalidad total independiente de los factores de riesgo tradicionales. ¿Por qué parece formar parte de la cascada de eventos que llevan a un evento coronario mortal o no? La edad promedio, de solo 50 años, parece atenuar el efecto que el “envejecimiento” puede jugar; por otra parte, el valor pronóstico es independiente de la edad. Diferentes mecanismos pueden postularse: disfunción endotelial, desequilibrio autonómico. Nosotros nos inclinamos por suponer mayor activación de fenómenos inflamatorios. De hecho, en diferentes estudios prospectivos de cohorte la activación inflamatoria predice eventos cardiovasculares mayores, y es sabido que la disminución de la masa muscular es una de sus manifestaciones clínicas. Es posible que la reducción de la FP exprese entre otras cosas dicho fenómeno en forma más marcada que la medición de citocinas plasmáticas o proteína C reactiva; nuevos estudios podrán contribuir a aclarar la relación.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Diabetes … y un ensayo clínico diferente a todos: estudio EMPA-REG

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015 [Epub ahead of print] http://doi.org/748
La empaglifozina (E) es una droga que pertenece a la familia de los inhibidores del cotransportador 2 sodioglucosa.
Básicamente, inhibe la reabsorción renal de glucosa y baja los valores de HbA1c, pero se han descripto además otras acciones: genera reducción de peso y de la tensión arterial y disminuye la albuminuria, los niveles de ácido úrico, la rigidez y resistencia vascular, al par que puede producir aumento de los valores de colesterol LDL y HDL. El estudio EMPA-REG (aleatorizado, multicéntrico, doble ciego) evaluó la capacidad de la droga para mejorar el pronóstico de pacientes con diabetes tipo 2 (DM 2) y enfermedad cardiovascular establecida. Debían tener un índice de masa corporal ≤ 45 y filtrado glomerular ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Podían ingresar al estudio con una HbA1c de entre 7% y 9% si no habían recibido tratamiento hipoglucemiante en las últimas 12 semanas, o de entre 7% y 10% si habían estado tratados. Tras un período de run in con placebo de 2 semanas, de mantenerse las condiciones citadas, los pacientes se asignaban aleatoriamente en una relación 1:1:1 a recibir E 10 mg diarios, E 25 mg diarios o placebo. El punto final (PF) primario fue muerte cardiovascular, IAM no mortal o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. El PF secundario, el primario más hospitalización por angina inestable. Se planteó un análisis secuencial de no inferioridad (al igual que en el estudio TECOS, un HR de 1, con un extremo superior del IC 95% de 1,3, esto es, admitiendo hasta un exceso de eventos del 30%) para el PF primario y el secundario, seguido de un análisis de superioridad para los mismos PF.
Fueron incluidos en 590 sitios de 42 países 7.020 pacientes (4.687 con E), con una edad media de 63 años, poco más del 70% hombres. La HbA1c media fue del 8%. El 76% tenía antecedentes coronarios (46% IAM) y un 23%, historia de ACV. Casi la mitad recibía insulina, un 95% terapia antihipertensiva y un 80% hipolipemiantes. En seguimiento mediano de 3,1 años, el PF primario aconteció en el 10,5% con E y en el 12,1% con placebo (HR 0,86, IC 95% 0,74-0,99; p < 0,001 para no inferioridad y p = 0,04 para superioridad). Con E hubo disminución de la muerte cardiovascular (3,7% vs. 5,9%; p < 0,01) y de la mortalidad total (5,7% vs. 8,3%, HR 0,68, IC 95% 0,57-0,82; p < 0,001). No hubo
reducción significativa de IAM o ACV, pero sí de la internación por insuficiencia cardíaca (9,4% vs. 14,5%; p = 0,002). No hubo diferencias en el PF entre las dosis
de E. La reducción ajustada de la media de HbA1c con E respecto de placebo fue a las 12 semanas del 0,54% con E 10 mg y del 0,6% con E 25 mg; a las 94 semanas, del 0,42% y 0,47% y a los 2 años, del 0,24% y 0,36%, respectivamente. No hubo diferencia en la incidencia de hipoglucemia, cetoacidosis (0,1%), insuficiencia renal o infección urinaria; sí en la de infección en el tracto genital (5% vs. 1,5% en hombres, 10,0% vs. 2,6% en mujeres).
Este estudio tiene resultados que bien podemos calificar de históricos: es la primera vez que una droga hipoglucemiante en un estudio aleatorizado demuestra que reduce la mortalidad. Y es interesante señalar que no parece haber sido la disminución de la hemoglobina glicosilada la responsable: descensos similares al logrado en este estudio se han visto con el uso de otras drogas versus placebo, sin que jamás se haya logrado ese resultado; descensos mayores en estudios que compararon tratamiento hipoglucemiante intensivo versus tratamiento estándar oscilaron entre el exceso de riesgo y el efecto neutro sobre mortalidad.
Por otra parte, la separación de las curvas de sobrevida (casi desde el inicio para muerte cardiovascular, a partir del año para mortalidad total) parece indicar justamente que el mecanismo responsable va mucho más allá de reducir la glucemia. En este sentido, debe recordarse que los efectos de la E incluyen también ligero descenso de peso y de la tensión arterial, atenuación de la rigidez arterial, reducción de la albuminuria y de los niveles de ácido úrico, disminución de la demanda miocárdica de oxígeno, etc. ¿Es posible que de esa combinación surjan los resultados? En el caso de la disminución en la incidencia de insuficiencia cardíaca, el efecto diurético osmótico parece tener un rol (de ser así, ello sugiere que la glucosuria, en pacientes tratados con E, deja de ser una manifestación de enfermedad más grave). Los resultados del estudio (¿lo esperaban los autores, cuyo análisis inicial era de no inferioridad?) son extremadamente llamativos y alentadores, e invitan a seguir profundizando en los mecanismos involucrados.