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Por el Dr. Jorge Thierer

Tromboembolia pulmonar: una causa de síncope poco tenida en cuenta

Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Ciammaichella M, Perlati M, Mumoli N, et al. Prevalence of pulmonary embolism among patients hospitalized for syncope. N Engl J Med 2016;375:1524-31. http://doi.org/bwx3

Si bien los libros de texto mencionan a la tromboembolia pulmonar (TEP) como una causa potencial de síncope, su búsqueda sistemática en esta situación es una rareza. Un estudio italiano viene a decirnos que es más frecuente de lo que sospechábamos.

El estudio PESIT incluyó pacientes internados por síncope, definido como pérdida de la conciencia de presentación brusca, con duración menor de un minuto, recuperación espontánea y tras haberse descartado evento cerebrovascular, epilepsia o trauma. Las razones para la internación eran trauma vinculado a la caída, comorbilidad importante, falta de explicación de la causa o probable origen cardiológico. Se recabó en cada caso una historia clínica detallada, se realizó un minucioso examen físico, ECG, gases en sangre, dímero D y, cuando se juzgó necesario, ecocardiograma, tilt test y ECG Holter. La probabilidad pretest de TEP se definió mediante el puntaje de Wells, que en base a una serie de criterios (signos o síntomas de trombosis venosa profunda (TVP), diagnóstico alternativo menos probable que TEP, frecuencia cardíaca > 100 latidos/minuto, inmovilización prolongada o cirugía en las 4 semanas previas, TEP previa, hemoptisis y cáncer activo) permite definir probabilidad baja o alta de TEP. En pacientes con probabilidad baja y dímero D negativo no se avanzó en la búsqueda de TEP. En aquellos con puntaje alto, dímero D elevado o ambos se realizó angiotomografía pulmonar o un centellograma de ventilación/perfusión (V/Q).

Entre marzo de 2012 y octubre de 2014, 2.584 pacientes consultaron por síncope a los 11 centros involucrados en el estudio. De ellos, 717 (el 27,7%) fueron hospitalizados. Se seleccionaron 560 con primer episodio sincopal y que no se encontraban bajo tratamiento anticoagulante. En 330 casos (el 59%), la probabilidad de TEP evaluada con el puntaje de Wells y el dímero D fue baja. En los restantes 230 (el 41%) se registró dímero D elevado en el 58,7%, un puntaje alto en el 1,3% y ambas condiciones en el 40%. De esos 230 pacientes, en 180 se realizó angiotomografía y se diagnosticó TEP en 72 (el 40%), en dos tercios de los casos con compromiso de una arteria principal o lobular; en 49 se realizó centellograma V/Q y se diagnosticó TEP en 24 (el 49%); 1 paciente murió antes del estudio y la necropsia certificó TEP. En resumen, se diagnosticó TEP en 97 pacientes (el 42,2% de aquellos en quienes se sospechó y el 17,3% de todos los internados por síncope). Si bien la prevalencia de datos sugestivos (taquipnea, hipotensión, signos de TVP, cáncer) fue mayor entre los que efectivamente tenían TEP, vale destacar que casi la cuarta parte de los pacientes en quienes se hizo el diagnóstico no tenían manifestaciones clínicas. El diagnóstico de TEP se hizo en el 25,4% de aquellos sin causa clara del síncope, frente al 12,7% de los que tenían una explicación alternativa.

La presencia de TEP como causa de síncope no es sistemáticamente pesquisada en los pacientes sin causas claras. Haber llevado a cabo un protocolo sistemático de búsqueda de la patología es el mérito principal de este estudio. Vale la pena destacar que se llevó a cabo en pacientes internados por primer síncope y que no se encontraban bajo tratamiento anticoagulante. En esta población, uno de cada 6 pacientes presentó TEP. No podemos extrapolar los datos a pacientes con más de un episodio, o anticoagulados. La alta prevalencia de TEP como causa o concausa del síncope sin duda nos sugiere fuertemente tener el diagnóstico en mente a la hora de buscar causas en nuestros pacientes. Interesante coexistencia de dos patologías elusivas: una cuya causa queda inexplicada en una alta proporción de casos y otra que directamente no es diagnosticada en una proporción no menor.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Fibrilación auricular solitaria: ¿expresión de cardiopatía?

Wijesurendra RS, Liu A, Eichhorn C, Ariga R, Levelt E, Clarke WT, et al. Lone atrial fibrillation is associated with impaired left ventricular energetics that persists despite successful catheter ablation. Circulation 2016;134:1068-81. http://doi.org/bwxx

Tradicionalmente, la presencia de fibrilación auricular (FA) se vincula con la existencia de factores de riesgo o cardiopatía estructural que favorecen su aparición. A su vez, la FA es predictora de eventos embólicos, IAM y muerte. Con la insuficiencia cardíaca, la asociación es bidireccional. Se asume que la FA genera disfunción ventricular por diferentes mecanismos (irregularidad de los intervalos RR, pérdida de la patada auricular, aumento de activación neurohormonal, estrés oxidativo y fibrosis, manejo inadecuado del calcio intracelular). No ha habido, sin embargo, hasta el momento demostración clara de que una estrategia de control del ritmo difiera en cuanto a pronóstico de una basada en control de la frecuencia cardíaca. Diferentes razones (efecto perjudicial de fármacos antiarrítmicos, enfermedad subyacente, etc.) se han esgrimido para explicar este hecho. Se postula que la ablación por catéteres permite obviar los efectos asociados con la medicación.

La FA solitaria se considera un fenómeno exclusivamente eléctrico, que no expresa cardiopatía subyacente. Es de suponer entonces que, aun cuando pudiera por los mecanismos ya citados generar cierta alteración de la función ventricular, su corrección debe traducirse en restauración plena de ella.

Los autores del trabajo que presentamos seleccionaron pacientes con FA solitaria, paroxística o persistente (excluyendo cualquier condición cardíaca o extracardíaca que favorezca la aparición de la arritmia) que fueran a ser sometidos por primera vez a ablación por catéteres, y los compararon con controles en ritmo sinusal. Casos y controles fueron sometidos a estudio dentro de las 4 semanas previas al procedimiento, luego de él (mediana de 20 horas) y entre los 6 y 9 meses posprocedimiento. Se realizó ecocardiografía Doppler con medición de strain pico sistólico circunferencial, resonancia magnética nuclear (RMN) cardíaca con realce con gadolinio y determinación de la energética miocárdica con espectroscopia a través del cociente fosfocreatina/ATP empleando 31P (fósforo marcado). Se definió la carga de FA con ECG Holter de 7 días. Se incluyeron 53 casos (mediana desde el diagnóstico de 3,7 años) y 25 controles.

La edad media de los participantes estuvo entre los 60 y los 65 años y poco más del 70% eran hombres. No hubo diferencia entre casos y controles en el diámetro de fin de diástole, pero, aunque dentro de valores normales, la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) fue significativamente menor en los casos: 61% (menor si la FA era persistente, 54%, que si era paroxística, 64%) versus 71% en los controles. También fue menor en los casos el strain circunferencial: -15% versus -18%. Masa ventricular y función diastólica fueron similares en ambos grupos. El hallazgo de realce tardío fue bajo: 15% en casos, 8% en controles. El cociente fosfocreatina/ATP fue menor en los casos, independientemente del tipo de FA, y que el paciente se encontrara con ritmo sinusal o FA al tiempo de la ablación.

El procedimiento se llevó a cabo en 51 pacientes. De ellos, 48 cumplieron con la visita inicial a las 20 horas: 24 que se habían hecho el procedimiento en ritmo sinusal persistían en este; de los 24 con FA al momento de la ablación, 3 persistían con FA y 21 se encontraban ahora en ritmo sinusal. La FEVI no varió en forma global en los pacientes: siguió siendo en esta primera visita del 61%, pero en el subgrupo de pacientes que revirtieron a ritmo sinusal hubo un ligero incremento (7% ± 10%).

En el seguimiento, la carga de FA en el ECG Holter fue 0%. Pese a ello, en la visita final (6 a 9 meses luego del procedimiento) no hubo en general mayor recuperación de la función ventricular. Un análisis centrado en los pacientes que se encontraban en FA en el momento de la ablación, pasaron a ritmo sinusal luego del procedimiento y persistieron así hasta el final, demostró mejoría de la FEVI: 55% antes, 60% a las 20 horas, 64% al final del estudio. Aun así, nunca alcanzaron la fracción de eyección del grupo control. En los pacientes con ritmo sinusal antes del procedimiento, no hubo ningún cambio en la FEVI. El estudio de energética celular no mostró tampoco recuperación: el cociente fosfocreatina/ATP a los 6-9 meses no mejoró respecto del previo al procedimiento en ninguno de los subgrupos considerados.

Este estudio, aunque con pocos pacientes, nos permite adentrarnos en la fisiopatología de la disfunción ventricular generada específicamente por la FA. Como vemos, en pacientes con FA persistente o paroxística, la función evaluada por distintos métodos está disminuida respecto de controles sanos. La reducción es ligera, pero significativa. En los pacientes que pasan de FA a ritmo sinusal y persisten en él, hay mejoría de la FEVI, pero sin alcanzar la de los controles. El metabolismo miocárdico sigue alterado, sin mejoría de la energética celular. Estos hallazgos permiten entonces suponer dos fuentes de disfunción: la causada específicamente por la FA, que mejora con la eliminación de esta y la independiente de la FA, que persiste a pesar del tratamiento. Puede especularse incluso con que el compromiso de la función evidenciado de esa manera podría haber sido responsable de la aparición de la arritmia. En este caso, la FA solitaria sería expresión de una cardiopatía oculta, una manifestación inicial de un compromiso sutil. Podemos lamentar que el tiempo de seguimiento no haya sido mayor, para descartar la posibilidad de una recuperación de la función aún más tardía, pero este trabajo abre la puerta a la posibilidad de que la FA solitaria no lo sea tanto como pensamos.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Predicción de mortalidad en el infarto agudo de miocardio: Un nuevo modelo de fácil aplicación

McNamara R, Kennedy K, Cohen D, Diercks D, Moscucci M, Ramee S, et al. Predicting in-hospital mortality in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2016;68:626-35. http://doi.org/bssk

Se han desarrollado diferentes modelos predictivos para pronosticar el riesgo de mortalidad en pacientes hospitalizados por infarto agudo de miocardio (IAM) con o sin elevación del segmento ST (CEST o SEST). Pocos han considerado cohortes de la práctica habitual. Entre ellos se cuenta el modelo desarrollado a partir del registro ACTION-GTWG, publicado en 2011 y que incluyó pacientes de más de 300 hospitales de los Estados Unidos. El modelo se ha expandido y remodelado desde entonces, agregando el dato de paro cardiorrespiratorio (PCR) como forma de presentación. Por otra parte, sus autores han construido una regla clínica de predicción. Estos avances son los que presentamos.

Entre enero de 2012 y diciembre de 2013 se incluyeron en el registro 254.066 pacientes con IAM CEST y SEST en 665 hospitales. Para el presente reporte se excluyeron aquellos que fueron transferidos a hospitales que no forman parte del registro, quedando 243.440 pacientes. En forma aleatoria, el 60% fueron destinados a formar parte del set de derivación o construcción del modelo pronóstico y el 40% restante, al set de validación del modelo. La edad media fue de 64,6 años, el 65% eran hombres, el 33% diabéticos, el 74% hipertensos, el 61% dislipidémicos. El IAM cursó CEST en el 39%; un 4% se presentó tras un PCR, otro tanto en shock cardiogénico y un 13% con insuficiencia cardíaca. Variables demográficas, clínicas, de laboratorio y tratamiento se consideraron en su relación con mortalidad total. En el análisis multivariado, las variables independientemente asociadas con mortalidad hospitalaria fueron la edad, la presentación CEST, la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica al ingreso, el PCR, el shock y la insuficiencia cardíaca como cuadros de presentación, la depuración de creatinina y el cociente entre la troponina medida y el valor máximo normal.

La regla clínica asigna los siguientes puntajes: a) para edad, desde 0 en < 40 años hasta 20 en > 90 años; b) para la tensión arterial sistólica, desde 0 si es > 200 mm Hg hasta 19 si es ≤ 90 mm Hg; c) para la frecuencia cardíaca, desde 0 si es < 40 latidos/min hasta 9 si es > 150 latidos/min; d) para la depuración de creatinina, desde 0 si es > 95 ml/min/1,73 m2 hasta 15 si es < 30 ml/min/1,73 m2 o el paciente está en diálisis; e) para la troponina, 0 si el cociente es < 10 hasta 3 si es > 30; f) presentación con PCR: 14 puntos; g) presentación con shock cardiogénico: 13 puntos; h) presentación con IC: 5 puntos; i) presentación CEST: 5 puntos. Las tasas de mortalidad hospitalaria asociadas con puntajes < 30, 30-39, 40-49, 50-59 y > 59 fueron 0,4%, 1,7%, 5,5%, 18,5% y 49,5%, respectivamente. El área ROC para el modelo fue elevada, 0,88.

Si bien ya contamos con reglas de predicción en el contexto del IAM, como los puntajes TIMI y GRACE, el modelo que presentamos se construyó con una cohorte de pacientes más reciente, e incorpora el dato de la presentación con PCR como la novedad más importante. Algunas limitaciones deben mencionarse: el registro ACTION-GWTG es voluntario, por lo que no podemos confiar en el carácter consecutivo de los pacientes; los centros que lo integran disponen en general de salas de hemodinamia; los pacientes derivados a centros que no forman parte del registro fueron excluidos; solo considera mortalidad hospitalaria; aún no se ha validado prospectivamente en otra cohorte. Pero tiene fuertes ventajas: el número de pacientes en que se basó el modelo y que lo integran variables de muy fácil acceso. Como siempre decimos, la predicción siempre es más fácil y confiable para poblaciones que para el paciente individual. El empleo de este tipo de herramientas nunca nos dará certeza sobre el destino de un paciente, pero puede contribuir a formarnos una idea acerca de su posible evolución y, por lo tanto, a ser más o menos agresivos en la terapéutica instituida.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Mayor tasa de eventos, corolario de la pobre adherencia al tratamiento indicado en la enfermedad cardiovascular

Bansilal S, Castellano J, Garrido E, Wei H, Freeman A, Spettell C, et al. Assessing the impact of medication adherence on long-term cardiovascular outcomes.

J Am Coll Cardiol 2016;68:789-801. http://doi.org/bskk

Si bien las últimas décadas han sido pródigas en avances terapéuticos en el campo de la patología cardiovascular, es claro que esperar resultados favorables de ellos depende de su correcta implementación. Un aspecto crucial (desde ya que no el único) es el referido al cumplimiento por parte de los pacientes de las prescripciones médicas. La falta de adherencia al tratamiento indicado debe repercutir sobre los resultados esperables. Pero ¿cuánto? Un estudio observacional recientemente publicado expresa en números ese efecto. A partir de la base de datos de una importante aseguradora de salud en los Estados Unidos de América se definieron dos cohortes. La primera incluyó pacientes que hubieran sido internados por infarto agudo de miocardio (IAM) entre enero de 2010 y febrero de 2013, de quienes se tuvieran datos de los 6 meses previos y los 6 meses posteriores a la internación y que hubieran iniciado tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y estatinas después del día de alta del IAM (que se consideró la fecha índice). La segunda cohorte incluyó pacientes ambulatorios que tuvieran diagnóstico de enfermedad aterosclerótica en al menos dos territorios diferentes, o un procedimiento de revascularización en alguno de ellos y que entre enero de 2010 y diciembre de 2011 hubieran recibido prescripción de IECA y estatinas. El día de la primera receta fue en este caso la fecha índice. Se contaba para cada paciente con las fechas sucesivas de prescripción de la medicación citada y con los datos de su evolución. En ambos casos, el seguimiento se extendió hasta diciembre de 2013. Se definió en cada caso la proporción de días cubiertos (PDC) por la medicación, definida como el cociente entre la cantidad de días cubiertos por las recetas sucesivas de ambas drogas y la cantidad total de días de seguimiento (6 meses en el caso de los pacientes pos-IAM, 12 meses en el de los pacientes con enfermedad aterosclerótica crónica). Se dividió a los pacientes en tres categorías según la PDC: altamente adherentes (AA, PDC ≥ 80%), parcialmente adherentes (PA, PDC 40-79%) y no adherentes (NA, PDC < 40%). El punto final primario fue la ocurrencia de eventos cardiovasculares mayores (ECM): muerte de cualquier causa, IAM no mortal, accidente cerebrovascular (ACV) no mortal o algún procedimiento de revascularización.

La cohorte pos-IAM incluyó 4.015 pacientes. El 43% fue AA, el 31% PA y el 26% NA. La PDC media fue del 93% para los AA, del 62% para los PA y del 21% para los NA. El grupo con peor perfil de factores de riesgo fue el de los PA. En la evolución, la incidencia de ECM fue del 18,9% para los AA, del 24,7% para los PA y del 26,3% para los NA. En el análisis multivariado que consideró variables basales clínicas y demográficas, comorbilidades, medicación concomitante y uso de servicios de salud, el HR ajustado para los AA respecto de los PA fue de 0,81 (IC 95% 0,69-0,96) y respecto de los NA fue de 0,73 (IC 95% 0,61-0,87). No hubo diferencia entre los PA y los NA. También fue significativa para los AA la reducción en el número de hospitalizaciones respecto de los otros dos grupos.

La cohorte de pacientes con enfermedad aterosclerótica crónica incluyó 12.976 pacientes. El 34% fue AA, el 38% PA y el 28% NA. La PDC media fue del 90% para los AA, del 62% para los PA y del 19% para los NA. Hubo un empeoramiento gradual del peor perfil de factores de riesgo a medida que disminuía la adherencia. En el seguimiento a 2 años, la incidencia de ECM fue del 8,4% para los AA, del 12,2% para los PA y del 17,2% para los NA. El HR ajustado para los AA respecto de los PA fue de 0,76 y respecto de los NA fue de 0,56. En este caso también hubo mejor evolución para los PA respecto de los NA (HR 0,73). En un análisis de sensibilidad en el que se excluyeron los ECM que ocurrieron durante el primer año de seguimiento (el cual se usó para definir la adherencia) siguió habiendo diferencia significativa para los AA respecto de los NA, pero se perdió respecto de los PA. En ambas cohortes, la adherencia plena a las indicaciones se asoció con reducción de costos de hospitalizaciones y procedimientos. Los datos de este estudio confirman algunas presunciones e información de otros registros: la adherencia plena a las indicaciones (¡y nos estamos refiriendo solo al cumplimiento con dos drogas de efecto reconocido sobre los eventos!) suele ser baja. En el caso del período que sigue a un evento coronario agudo, solo ocurre en alrededor del 40% de los casos. Y surge de la información que únicamente la adherencia plena asegura mejor evolución. La adherencia parcial no se diferencia de la pobre. Ser plenamente adherente implica en este caso una reducción de más del 25% en el riesgo de ECM respecto de serlo pobremente. En el contexto de la enfermedad aterosclerótica crónica, la incidencia de ECM es lógicamente menor, pero acá sí es evidente un gradiente: a mayor adherencia, mejor evolución. Las razones por las cuales no se adhiere a la medicación indicada son múltiples y, como sabemos, las hay vinculadas al sistema, a los pacientes y, por qué no, a los médicos tratantes. Definir esas barreras y cómo derribarlas es sin duda más importante que seguir buscando nuevas alternativas terapéuticas en costosos ensayos, cuando lo que está probado y demostrado sigue sin ser utilizado como se debería.

Los datos de este estudio confirman algunas presunciones e información de otros registros: la adherencia plena a las indicaciones (¡y nos estamos refiriendo solo al cumplimiento con dos drogas de efecto reconocido sobre los eventos!) suele ser baja. En el caso del período que sigue a un evento coronario agudo, solo ocurre en alrededor del 40% de los casos. Y surge de la información que únicamente la adherencia plena asegura mejor evolución. La adherencia parcial no se diferencia de la pobre. Ser plenamente adherente implica en este caso una reducción de más del 25% en el riesgo de ECM respecto de serlo pobremente. En el contexto de la enfermedad aterosclerótica crónica, la incidencia de ECM es lógicamente menor, pero acá sí es evidente un gradiente: a mayor adherencia, mejor evolución. Las razones por las cuales no se adhiere a la medicación indicada son múltiples y, como sabemos, las hay vinculadas al sistema, a los pacientes y, por qué no, a los médicos tratantes. Definir esas barreras y cómo derribarlas es sin duda más importante que seguir buscando nuevas alternativas terapéuticas en costosos ensayos, cuando lo que está probado y demostrado sigue sin ser utilizado como se debería.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Apnea obstructiva del sueño: Sin evidencia firme para emplear CPAP

McEvoy R, Antic N, Heeley E, Luo Y, Ou Q, Zhang X, Mediano O, et al. CPAP for prevention of cardiovascular events in obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2016;375:919-31. http://doi.org/bskn

La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una entidad que se ha vinculado con exceso de riesgo de desarrollo de hipertensión, diabetes y eventos cardiovasculares y cerebrovasculares. La mayor activación del sistema nervioso simpático, inflamación y disfunción endotelial, sumada a los efectos de las importantes variaciones de la presión intratorácica pueden contribuir a explicar estos fenómenos. Estudios observacionales y algunos aleatorizados han señalado que el empleo de presión positiva continua en la vía aérea (CPAP por sus siglas en inglés) puede lograr cierto descenso de la presión arterial, mejorar la función endotelial y disminuir la resistencia a la insulina. El estudio SAVE fue diseñado para demostrar que en pacientes con AOS moderada a grave y daño vascular establecido el empleo de CPAP reduciría la incidencia de eventos cardiovasculares mayores. Sus resultados se presentaron recientemente en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología. Fue un estudio internacional, aleatorizado, abierto pero con asignación ciega de la incidencia de eventos. En el tamizaje inicial se consideraron pacientes de entre 45 y 75 años con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular y AOS, a los que se proveyó de un dispositivo domiciliario para evaluar las características del sueño y la saturación arterial de O2 . Se incluyeron en el estudio si la incidencia horaria de episodios de desaturación arterial significativa (una caída de al menos 4% en la saturación arterial de O2 ) era ≥ 12. Para evitar incluir pacientes con AOS grave sintomática se empleó la escala autoadministrada de Epworth, que evalúa el grado de somnolencia diurna a través de la probabilidad que reporta el paciente de dormirse en determinadas situaciones; valores > 15 (la escala varía de 0 a 24 puntos) fueron criterio de exclusión. También se excluyó a los pacientes con una saturación arterial de O2 < 80% en al menos el 10% del tiempo de evaluación inicial y a aquellos con respiración de Cheyne-Stokes. Para asegurar que los incluidos toleraran la CPAP durante el tiempo suficiente hubo un período de run in con la administración de CPAP subterapéutica que debía tolerarse durante al menos 3 horas por noche. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a CPAP más tratamiento usual o solo tratamiento usual de su patología. Se buscó balancear a los grupos en lo referente a sitio, tipo de patología y escala de Epworth (con valor de corte dicotomizado en 11). Si bien inicialmente se había considerado incluir 5.000 pacientes, dificultades en el reclutamiento y consideraciones de orden estadístico hicieron disminuir el número a 2.500. Se entendió que con esa cantidad habría 90% de poder para demostrar una reducción del 25% en el punto final primario (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular no mortales, internación por insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo y ataque isquémico transitorio) con CPAP. De 5.844 pacientes inicialmente evaluados, se confirmó AOS moderada a grave sin la presencia de criterios de exclusión en 3.246, de los cuales 2.687 ingresaron al estudio aleatorizado y se consideraron para el análisis final por intención de tratar (1.346 en la rama CPAP, 1.341 en la rama tratamiento usual). La edad media era de 61 años, el 81% eran hombres; poco más del 50% tenían enfermedad coronaria y el resto, enfermedad cerebrovascular. Casi el 80% eran hipertensos, el 30% diabéticos y el 15% tabaquistas. El índice de masa corporal (IMC) promedio era de 29, el número horario de episodios de desaturación arterial significativa era de 28. El índice de apnea-hipopnea (número de episodios de apnea-hipopnea por hora de registro) era de 29. La duración media de CPAP nocturna fue de 4,4 ± 2,2 horas durante el primer mes, de 3,5 ± 2,4 horas a los 12 meses y de 3,4 ± 2,3 horas en el resto del estudio. El seguimiento medio fue de 3,7 años. En el grupo CPAP, el índice apnea-hipopnea cayó a 3,7; el 42% mostró buena adherencia (≥ 4 horas nocturnas de CPAP). Pero lo cierto es que no hubo diferencia significativa en el punto final primario: 17% con CPAP, 15,4% con tratamiento usual (HR 1,1, IC95% 0,91-1,32). No hubo diferencia según edad, sexo, diabetes, patología basal, IMC, gravedad de la AOS, etc. No hubo diferencia en ninguno de los componentes aislados del punto final, y tampoco la hubo considerando solo a los pacientes con buena adherencia y comparándolos con un grupo de características basales similares del grupo tratamiento usual. El tratamiento con CPAP sí se asoció con mejoras significativas en la escala de Epworth (en promedio 2,5 puntos menos) y en escalas de calidad de vida y de ansiedad y depresión respecto del tratamiento usual.

Por diferentes razones fisiopatológicas, la AOS se ha vinculado, sobre todo cuando es grave, con mayor incidencia de eventos cardiovasculares. Sin embargo, los estudios aleatorizados hasta ahora publicados han fracasado en demostrar un efecto beneficioso de la ventilación no invasiva. El estudio SAVE, el de mayor número de pacientes reclutados hasta el presente, sigue la misma senda. Un argumento expresado en publicaciones previas se refería a la adherencia adecuada al tratamiento para lograr el efecto buscado. No hay demostración de este punto en el estudio que presentamos: tampoco los adherentes parecen haber logrado beneficio. Solo mejoría en la calidad de vida y en la incidencia de ansiedad y depresión. No son estos efectos que deban estimarse en un contexto en el que solo la reducción de puntos finales duros parece justificar una intervención. Pero seguramente los resultados obligan a seleccionar mejor la población en la que la ventilación con CPAP deba aplicarse para que la intervención sea costo-efectiva. El interrogante que queda flotando es el porqué del fracaso en el efecto buscado. ¿Los mecanismos planteados que vinculan AOS con mala evolución no son tan importantes? ¿Es la AOS un marcador de riesgo, pero no un factor de riesgo? ¿Otras intervenciones podrían ser más efectivas?

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Por el Dr. Jorge Thierer

Metaanálisis de las diferentes intervenciones para lograr reducción del colesterol LDL y la incidencia de eventos cardiovasculares

Silverman M, Ference B, Im K, Wiviott S, Giugliano R, Grundy, et al. Association between lowering LDLC and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2016;316:1289-97. http://doi. org/bskg
La asociación de los niveles de colesterol LDL con la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (ECM) se ha demostrado en estudios epidemiológicos, ensayos clínicos y estudios de aleatorización mendeliana. Se ha formulado a partir de los datos la hipótesis de LDL, según la cual la reducción en la incidencia de ECM es proporcional al descenso logrado en el nivel de LDL. Un punto más discutido es si importa o no la forma de conseguirlo. Hemos leído gran cantidad de publicaciones sobre la hipótesis de las estatinas, acerca del efecto preferencial logrado con estas. Otras voces sostienen en cambio que el efecto conseguido sobre los ECM no depende del agente, sino de la disminución lograda de los niveles de colesterol LDL. Un metaanálisis reciente representa el esfuerzo de mayor magnitud que conozcamos para contestar este interrogante. Consideró 49 estudios aleatorizados (con un total de 312.175 pacientes y un seguimiento medio de 4,3 años) en los que se hubieran empleado agentes o intervenciones hipolipemiantes, con seguimiento mínimo de 6 meses y al menos 50 ECM, entre los que hubiera estado incluido el infarto agudo de miocardio (IAM).

Se consideraron nueve intervenciones diferentes, divididas en cuatro grupos: a) las estatinas (25 estudios), b) otras intervenciones que no son estatinas y generan up regulation del receptor de LDL (8 estudios sobre dieta, secuestradores de ácidos biliares, bypass ileal, ezetimibe), c) intervenciones que bajan el colesterol LDL por otros mecanismos (15 estudios sobre niacina, fibratos, inhibidores de la CETP) y d) inhibidores de PSCK9, que aumentan el clearance de LDL a través del receptor, pero para los cuales los ensayos clínicos que evalúan ECM no se han completado. En el caso de las estatinas, cada descenso de 1 mmol/L de LDL (38,7 mg/dl) se asoció con un RR de 0,77 (IC 95% 0,71-0,84) en la incidencia de ECM, sin diferencia significativa entre prevención primaria (RR 0,70) y secundaria (RR 0,79).

En el caso de las intervenciones del grupo b), el RR para el mismo descenso fue de 0,75, sin diferencia significativa con las estatinas. Mediante metarregresión, y considerando los 33 estudios de intervenciones de los grupos a) y b), se estableció la línea de regresión que vincula el descenso de LDL en términos absolutos (entre el grupo control y el tratado) con el RR de ECM. El efecto sobre ECM para cada una de las cinco intervenciones citadas no varió más que un 2% respecto de lo predicho por el grado de reducción de LDL.

En el caso de la niacina, el RR observado (0,94) fue similar al esperado (0,91) de acuerdo con el monto de reducción logrado de LDL; para los fibratos, el RR observado (0,88) fue menor que el esperado (0,94), lo cual implica un RR que fue más allá del descenso de LDL. En cambio, para los inhibidores de la CETP frente a un RR esperado de 0,90, el observado fue de 1,01 (no reducción del riesgo). Por último, y en base a los datos de que se dispone hasta ahora, en el caso de los iPSCK9, el RR observado fue de 0,49 frente a un esperado de 0,61.

Este metaanálisis (que es de estudios, no de datos individuales, lo cual hubiera sido óptimo) abona la hipótesis de LDL: las estatinas, pero también otras
intervenciones que operan a través de up regulation del receptor de LDL se asocian con similar disminución del riesgo de eventos. Ya al comentar el estudio IMPROVEIT mencionamos que la reducción de eventos lograda con ezetimibe había sido la esperable de acuerdo con el monto de reducción de LDL logrado. En el caso del resto de las intervenciones podemos formular algunos comentarios. La reducción de eventos lograda con niacina, aunque pobre, es la que corresponde a la disminución de LDL. La reducción alcanzada con fibratos, algo mayor que la esperada por el solo efecto sobre LDL, puede explicarse por el efecto adicional sobre los triglicéridos. En cambio, con los inhibidores de la CETP, la falta de reducción de eventos pese a la disminución de LDL parece vincularse con efectos adversos, sobre todo la activación del sistema renina-angiotensina. Respecto de los iPSCK9, deberíamos esperar el resultado de los grandes estudios aleatorizados especialmente diseñados para estudiar efecto sobre los ECM. En todo caso, y siempre, debe tenerse en cuenta que para igual reducción del riesgo relativo, la reducción absoluta de eventos dependerá del riesgo basal.

 

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Por el Dr. Jorge Thierer

Nueva evidencia en favor de la dieta mediterránea

Stewart R, Wallentin L, Benatar J, Danchin N, Hagstrom E, Held C, et al. Dietary patterns and the risk of major adverse cardiovascular events in a global study of high-risk patients with stable coronary heart disease. Eur Heart J 2016;37:1993-2001. http:// doi.org/bfns
Varios estudios poblacionales y algunos ensayos clínicos han demostrado el efecto beneficioso que la dieta mediterránea (DM), rica en frutas, vegetales, legumbres, granos enteros y aceite de oliva, con consumo moderado de alcohol y pobre de carne roja, ejerce sobre los eventos adversos cardiovasculares. Paralelamente, hay alimentos (grasas saturadas, azúcares, consumo excesivo de alcohol) que se han vinculado con peor evolución. Pero, ¿cuánto pesa cada estilo de alimentación en la evolución de los pacientes, cuando en la vida cotidiana se ingieren alimentos “buenos” y “malos”? El estudio STABILITY exploró en pacientes estables, con antecedente de enfermedad coronaria [infarto agudo de miocardio (IAM), revascularización coronaria, enfermedad multivaso] y que tuvieran además algún marcador adicional de riesgo (edad > 60 años, diabetes, HDL bajo, filtrado glomerular entre 30 y 60 ml/min/1,73 m2, cociente urinario albúmina:creatinina > 30 mg/g), el efecto del darapladib, un inhibidor de la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína. Más allá de que el ensayo clínico no haya demostrado efecto beneficioso de la droga, es interesante la información que presentamos. Al inicio del estudio, los participantes fueron interrogados detalladamente sobre sus hábitos alimentarios. Debieron responder qué cantidad de veces por semana ingerían carne roja, pescado, granos enteros y refinados, lácteos, legumbres, vegetales, frituras, huevos, bebidas azucaradas, alcohol. En base a las respuestas se construyeron para cada paciente dos puntajes (P), uno referido a los alimentos típicos de una DM y otro con los alimentos característicos de la dieta occidental (DO). En cada caso, P mayores señalaron mayor consumo de los alimentos referidos.

Se obtuvieron datos de 15.482 pacientes. La mediana del PDM fue de 12. Aquellos con valores mayores fueron menos fumadores, con actividad física diaria ligeramente mayor y valores menores de recuento leucocitario, glucemia y proteína C reactiva. En cambio, el PDO solo se asoció con glucemia y diabetes. En un seguimiento medio de 3,7 años, valores de PDM mayores de 12 se asociaron con menor incidencia de eventos cardiovasculares mayores, ECM (muerte cardiovascular, IAM o ACV no mortales). La incidencia de ECM fue del 10,8% en aquellos con PDM ≤ 12, del 10,5% con PDM 13-14 y del 7,3% con PDM ≥ 15; cada punto por encima de 12 señaló una disminución del riesgo del 7% (IC 95% 4-10). En un modelo multivariado ajustado por variables basales, factores de riesgo, región y el PDO, cada punto de PDM por encima de 12 se asoció con una reducción del riesgo de ECM del 5% (IC 95% 1-8) y del 9% para ACV. Un análisis más estricto reveló que la reducción del riesgo fue particularmente importante con puntajes ≥ 15. En un análisis específico para cada tipo de alimento reveló que el consumo de pescado, tofu y soja per se se asoció con mejor evolución. Por el contrario, el PDO no mostró asociación alguna con los ECM en forma no ajustada o ajustada. La correlación entre ambos puntajes fue pobre.

Ya el estudio observacional EPIC Heart reveló, en un seguimiento medio de 8,4 años, que cada incremento de 80 g en el consumo de frutas o vegetales se traducía en un descenso del 4% en el riesgo de eventos isquémicos mortales. En el estudio INTERHEART, la llamada “dieta prudente”, rica en frutas y verduras, se asoció con menor riesgo de IAM y la “dieta occidental” mostró curva en U en su relación con dicho evento. En este sentido, los datos que presentamos confirman los hallazgos previos, pero añaden un dato de interés: es mucho más fuerte la relación de una dieta “sana” con disminución del riesgo que el exceso de riesgo que se pueda atribuir a una dieta “no recomendable”. Es cierto que el estudio es observacional, y que variables subyacentes a los patrones de dieta (p. ej., el tratamiento médico, estilo de vida, actividad física, comorbilidades no consideradas) podrían ser al menos en parte responsables del fenómeno. Hubiera sido interesante profundizar el análisis estableciendo pronóstico para diferentes grupos según la proporción de una y otra forma de dieta en el régimen usual. Por lo pronto, y hasta disponer de más información, el consumo de alimentos propios de la dieta mediterránea (es de lamentar que no se haya evaluado el de aceite de oliva, componente esencial de esta dieta) es una conducta que parece ofrecer ventajas claras respecto de la salud cardiovascular.