Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

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Por el Dr. Jorge Thierer

Nivel socioeconómico: el jugador ignorado a la hora de hablar de riesgo cardiovascular y pronóstico

Stringhini S, Carmeli C, Jokela M, Avendaño M, Muennig P, Guida F, et al. Socioeconomic status and the 25 x 25 risk factors as determinants of premature mortality: a multicohort study and meta-analysis of 1.7 million men and women. Lancet 2017;389:1229-37. http://doi.org/bzzj
El objetivo de reducir para el año 2025 un 25% la mortalidad atribuible a enfermedades no comunicables planteado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) pone en foco siete condiciones sobre las cuales se puede actuar: hipertensión, diabetes, obesidad, sedentarismo, consumo exagerado de sodio y de alcohol y tabaquismo. Los integrantes del proyecto Lifepath, autores del trabajo que traemos a colación, señalan acertadamente que la condición socioeconómica, claramente vinculada con estos factores y a su vez con el
pronóstico, no aparece mencionada como una condición igualmente reversible.
Para contrastar la influencia del nivel socioeconómico sobre el pronóstico con la que ejercen los factores considerados en la iniciativa 25 × 25, analizaron los datos de 48 estudios de cohorte llevados a cabo entre 1965 y 2009 en siete países miembros de la OMS (Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Italia, Portugal, Suiza y Australia) en los que se hubieran recabado dentro de las condiciones basales datos sobre el nivel ocupacional como subrogante de la condición
socioeconómica y tuvieran un seguimiento mínimo de 3 años. De acuerdo con la ocupación y siguiendo la Clasificación Socioeconómica Europea, se definieron
tres niveles: alto (el correspondiente a profesionales y gerentes, oficinistas de rango alto, puestos altos en área de servicios y ventas), intermedio (pequeños
empleadores y trabajadores autónomos, agricultores, supervisores y técnicos) y bajo (puestos de menor jerarquía en oficinas, servicios y ventas, trabajadores
semicalificados y no calificados). De todos los factores considerados en 25 × 25 solo se careció del dato de consumo de sal.
En total se consideraron 1.751.479 individuos, con una edad media de 47,8 años, el 54% mujeres y un seguimiento medio de 13,3 años. En promedio, tenían
bajo nivel ocupacional el 41,4% de los hombres y el 27,1% de las mujeres, y alto el 32,5% de los hombres y el 26,1% de las mujeres. En el seguimiento murieron el
15,2% de los hombres de bajo nivel ocupacional frente al 11,5% de aquellos en estrato alto; entre las mujeres, las cifras correspondientes fueron 9,4% y 6,8%. Tomando como referencia el nivel alto, el HR para mortalidad ajustado por edad, estado marital y raza o etnia fue para el nivel bajo de 1,42 para los hombres y de 1,34 para las mujeres y para el nivel intermedio, de 1,21 para los hombres y de 1,17 para las mujeres, en todos los casos con p < 0,05. En este análisis, el riesgo acarreado por pertenecer al estrato bajo fue mayor que el debido a
obesidad e hipertensión. En un análisis más complejo en el que se ajustó no
solo por las condiciones citadas, sino también por los factores considerados en 25 × 25, el bajo nivel ocupacional implicó respecto del alto un HR para mortalidad total de 1,26 (IC 95% 1,21-1,32). Dicho riesgo solo fue superado claramente por el que implican el tabaquismo (HR 2,21, IC 95% 2,10-2,33) y la diabetes (HR 1,73, IC 95% 1,60-1,88); no evidenció diferencias significativas
respecto del acarreado por el sedentarismo, el consumo de alcohol y la hipertensión y fue significativamente mayor que el debido a la obesidad (HR 1,05, IC 95% 0,97-1,14). La expectativa de vida a los 40 años tomando
como horizonte temporal los 85 se vio reducida en 2 años por encontrarse en un nivel socioeconómico bajo, 2,6 años en los hombres y 1,5 en las mujeres. Esas
cifras fueron superiores a las debidas a alcoholismo, hipertensión y obesidad.
Es curioso cómo la literatura médica pero también las grandes iniciativas para reducir el riesgo cardiovascular suelen centrarse en comportamientos
individuales y dejan de lado factores sociales. Como si las condiciones socioeconómicas desfavorables no pudieran ser modificadas, como si no pudieran tomarse medidas para disminuir sensiblemente la inequidad.
Este extraordinario metaanálisis demuestra el papel inequívoco que juega el formar parte de los sectores de menores recursos en la determinación del
pronóstico ya no solo cardiovascular, sino también en la mortalidad por cáncer y la mortalidad total. Suele darse una explicación facilista: los más pobres tienen peor pronóstico porque se alimentan peor, consumen más alcohol, tienen menos tiempo para hacer actividad física, fuman más. Este análisis demuestra que independientemente de los factores de riesgo a los que acostumbramos culpar, a los de menores recursos les va peor. ¿Podemos suponer, con bajo riesgo de error, que peor acceso al sistema de salud, limitación económica en el tratamiento instituido, desconocimiento por poca información, jornadas laborales extensas e inmodificables, distancias mayores a los sitios de atención, son también determinantes del pronóstico? Sin embargo, pareciera que para muchos decisores todas estas condiciones son como la edad: no se puede luchar contra ellas. Recordamos al respecto una publicación de Kivimaki y colaboradores (Lancet 2015;386:1739), que comentamos ya en esta sección (Rev Argent Cardiol 2015;83:589-90): frente al hallazgo de que jornadas de trabajo excesivas se asocian con mayor riesgo de accidente cerebrovascular, la conclusión de los autores fue que en aquellos en esa condición hay que
hacer más hincapié en los factores de riesgo, en vez de preguntarse si podría hacerse algo para mejorar las condiciones de trabajo. Toda una forma de ver el
mundo. Y para el final: recordar que este metaanálisis se refiere a personas ¡con trabajo! ¿Cuál será el riesgo de los que carecen de él? Iniciativas serias y políticas e salud precisas no deberían desconocer estos datos, y fomentar una aproximación que incluya también los factores citados.

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Por el Dr. Jorge Thierer

El paradigmático caso de los indígenas Tsimane y
su ínfima prevalencia de enfermedad coronaria

Kaplan H, Thompson RC, Trumble BC, Wann LS, Allam AH, Beheim B, et al. Coronary atherosclerosis in indigenous South American Tsimane: a cross-sectional cohort study. Lancet 2017;389:1730-9. http://doi.org/f96tbd
Los factores de riesgo coronario tradicionales explican más del 90% del riesgo atribuible de presentar coronariopatía. La enfermedad aterosclerótica se ha
definido como una enfermedad propia de la civilización occidental, con una fuerte influencia del estilo de vida (dieta inadecuada, sedentarismo) en la presentación de estos factores de riesgo; y está demostrado que un comportamiento “saludable” se asocia con una marcada disminución en la incidencia de eventos vasculares aun en población de mayor riesgo. El proyecto THLHP desarrolla investigación desde hace años en el seno de la comunidad Tsimane (16.000 indígenas bolivianos que viven en condiciones preindustriales, en chozas de techo de paja, sin electricidad, alcantarillas ni agua potable y obtienen su alimento de la caza con lanzas o arco y flecha, la pesca y la recolección de frutas y hortalizas).
La hipótesis del estudio llevado a cabo fue que el estilo de vida sería en estos indígenas determinante de una baja prevalencia de enfermedad coronaria pese
a la activación de fenómenos inflamatorios debidos sobre todo a la alta prevalencia de patología infecciosa.
Se seleccionó aleatoriamente a los participantes del estudio entre 1.214 hombres y mujeres mayores de 40 años. Se llevaron a cabo en todos ellos mediciones
antropométricas, de laboratorio y una tomografía computarizada para determinación del puntaje de calcio coronario. Finalmente, se analizaron 705 individuos, que no difirieron en edad, cifras de tensión arterial y contenido de grasa corporal total de los que no participaron, asegurando la representatividad de la muestra.
La edad media era de 57,6 años, el 50% eran mujeres. La prevalencia de los factores de riesgo fue bajísima: 6% de obesidad, 5% de hipertensión, 0% de diabetes, 9% con colesterol LDL > 130 mg/dl. El 28% fumaba, pero la media de consumo fue de 10 cigarrillos en el mes. En cambio, fue elevada la prevalencia de marcadores de inflamación: el 23% tenía un recuento leucocitario superior a 10.700/mm3, el 27% cifras de eritrosedimentación elevadas, el 48% cifras de proteína C reactivaor encima de 3 mg/dl.
El puntaje de calcio fue sorprendentemente bajo: en el 85% fue de 0, en el 13% fue de entre 0 y 100 y solo en el 2% fue mayor de 100. Estas cifras se compararon
con los datos disponibles de otras cohortes, entre ellas la del estudio MESA, que exploró datos similares en una población multiétnica de los Estados Unidos. La comparación por grupos etarios demostró una gran diferencia en el momento en que la enfermedad aterosclerótica coronaria se hace manifiesta: los Tsimane alcanzan un puntaje de > 0 calcio 24 años más tarde y un puntaje > 100, 28 años más tarde que su contraparte estadounidense. Entre los 65 y los 74 años, el 72% de los Tsimane tienen un puntaje de calcio de 0 frente al 36% de los participantes en el estudio MESA y solo el 8% de los Tsimane tienen un puntaje
de calcio > 100 frente al 34% en el estudio MESA. En análisis multivariado, edad, sexo masculino y marcadores de inflamación fueron predictores de tener un puntaje de calcio > 0, pero todo el modelo explicó solo el 19% de la variación (edad y sexo explicaron un 14% y los marcadores inflamatorios un 5%). Los datos presentados indican que la comunidad Tsimane es la de menor prevalencia conocida de enfermedad coronaria en el mundo. Los hombres Tsimane tienen menor prevalencia de enfermedad coronaria que las mujeres japonesas, hasta ahora consideradas las portadoras de los valores más bajos.

El caso de los indígenas Tsimane tiene varios puntos que merecen destacarse. En principio, el estilo de vida (dieta con solo un 14% de grasas, 72% de hidratos de carbono no procesados y ricos en fibra; actividad física diaria de 6-7 horas en los hombres y 6 en las mujeres) aparece claramente vinculado con una bajísima prevalencia
de los factores de riesgo tradicionales. ¿Alcanza con solo eso para explicar el hallazgo de una presencia tan exigua de coronariopatía? Pueden mencionarse
factores genéticos o ambientales, pero no deja de ser interesante que desde que en 2011 comenzaron a utilizar canoas con motor y dejaron de remar para hacer sus travesías fluviales, el LDL colesterol promedio subió casi 20 mg/dl. Pese a elevada prevalencia de factores inflamatorios, la enfermedad coronaria es muy poco frecuente, sugiriendo que el rol que se adjudica a la inflamación como precursora de aterosclerosis puede ser real, pero en presencia de un sustrato favorable, como niveles altos de lípidos plasmáticos o hipertensión
arterial. Y otro punto para remarcar: la mayoría de las muertes se dan en la comunidad alrededor de los 70 años. El estilo de vida que impresiona sano para nuestros ojos acostumbrados a fijarse en la aterosclerosis tal vez no lo sea tanto. Falta de agua potable y electricidad, elevada prevalencia de fenómenos infecciosos e inflamatorios son sin duda factores que acotan la expectativa
de vida. ¿Cómo alcanzar el progreso sin caer en las enfermedades de la civilización? Tal vez los Tsimane podrían ser también en este aspecto un banco de pruebas, si se pudieran implementar políticas adecuadas y se continuara acompañando su evolución.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Angioplastia versus cirugía en lesión del
tronco de la coronaria izquierda: dos estudios
contemporáneos y contradictorios

Stone GW, Sabik JF, Serruys PW, Simonton CA, Généreux P, Puskas J, et al. Everolimus-eluting stents or bypass surgery for left main coronary artery disease. N Engl J Med 2016;375:2223-35. http://doi.org/b4zw

Makikallio T, Holm NR, Lindsay M, Spence MS, Erglis A, Menown IB, et al. Percutaneous coronary angioplasty versus coronary artery bypass grafting in treatment of unprotected left main stenosis (NOBLE): a prospective,
randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2016;388:2743-52. http://doi.org/f3vjgk

En pacientes con lesión del tronco de la coronaria izquierda (LTCI), el estándar de tratamiento sigue siendo la cirugía de revascularización miocárdica (CRM). En los últimos años ha crecido la literatura sobre la factibilidad y eficacia de recurrir a la angioplastia coronaria (ATC) en pacientes con LTCI. De hecho, en el estudio SYNTAX, que comparó ATC con CRM, se evidenció que ambas prácticas permitían alcanzar resultados similares cuando se implementaban en pacientes con LTCI con anatomía coronaria de complejidad anatómica baja o intermedia (puntaje SYNTAX < 33).
Ahora bien, el estudio SYNTAX empleó en la rama ATC stents liberadores de droga (SLD) con paclitaxel. Diferentes estudios demostraron luego la superioridad de los SLD con everolimus sobre aquellos con paclitaxel. Paralelamente, la técnica de la CRM ha  experimentado también progresos: mayor uso de puentes arteriales, cirugía sin circulación extracorpórea,
mejores técnicas de protección miocárdica. Por otra parte, los pacientes con LTCI fueron solo una pequeña fracción de la población incluida en el SYNTAX y los resultados vistos, resultado de análisis de subgrupo. Todas estas razones justificaron el diseño del estudio EXCEL. Fue aleatorizado y abierto. Incluyó pacientes con LTCI ≥ 70%, o de entre 50% y 69% pero que por algún método se demostrara que era hemodinámicamente significativa. Debían tener un puntaje SYNTAX < 33. Se asignaron aleatoriamente a ATC con stent liberador de everolimus o CRM. En el caso de la ATC se buscó la revascularización de todos los territorios isquémicos, se sugirió fuertemente la guía durante   el procedimiento con eco intravascular y se indicó doble antiagregación durante al menos 1 año. En el caso de la CRM se planteó también la revascularización de todos los vasos con diámetro ≥ 1,5 mm, se sugirió el uso de puentes arteriales y se indicó aspirina. El estudio fue planteado para demostrar la no inferioridad de la ATC respecto de la CRM. El punto final primario fue un compuesto de muerte, infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) a los 3 años. Se asumió que la ocurrencia del punto final primario sería del 11% a los 3 años, y se definió un margen de no inferioridad del 4,2%, esto es, que se aceptaría la no inferioridad de la ATC si el resultado con ATC era de hasta un 4,2% peor en términos absolutos. Fueron puntos finales secundarios muerte, IAM o ACV a los 30 días, y muerte, IAM, ACV o nuevo procedimiento de revascularización a los 3 años. Si bien el tamaño de la muestra para tener un poder del 90% fue calculado en 2.600 pacientes, la incorporación de pacientes fue más lenta que lo esperado y los autores decidieron disminuir el número a 2.000, aceptando un poder del 80%. La asignación aleatoria se hizo estratificando por diabetes y puntaje SYNTAX (≤ 22 vs. 23-32).
Se incluyeron 1.905 pacientes (948 ATC y 957 CRM). La edad media fue de 66 años, el 77% eran hombres. El 29% tenía diabetes. El 53% tenía angina estable, el 7% isquemia silente y el 40% ingresó por cuadros agudos (IAM o angina inestable). De acuerdo con los laboratorios de hemodinamia locales, el 60,5%
de los pacientes tenían un puntaje SYNTAX ≤ 22 y el 39,5% restante, de entre 23 y 32. Sin embargo, el estudio por el laboratorio central arrojó cifras del 35,8%
para el puntaje ≤ 22, del 40% para el puntaje 23-32 y del 24,2% para el puntaje ≥ 33 (pacientes que no deberían haber sido incluidos de acuerdo con los criterios de ingreso). El 80,5% de los pacientes tenían LTCI distal y el 51%, lesión de dos o tres vasos. En la rama ATC se implantó una media de 2,4 stents, con una longitud total de 49 mm. En la rama CRM se implantó una media de 2,6 puentes y se usó injerto mamario izquierdo en el 99% de los casos. En una mediana de seguimiento de 3 años, el punto final primario ocurrió en el 15,4% de los casos con ATC y en el 14,7% con CRM, cumpliéndose el criterio de no inferioridad. La mortalidad de todas las causas fue del 8,2% con ATC y del 5,9% con CRM (p = ns). La ATC fue también no inferior a la CRM para el punto final secundario a los 30 días (4,9% vs. 7,9%). De hecho, a los 30 días la ATC fue superior a la CRM (HR 0,61; IC 95% = 0,42-0,88) básicamente por menos IAM periprocedimiento
(3,9% vs. 6,2%), definido prospectivamente como una elevación de 10 veces en la CPK MB, o 5 veces si había evidencia adicional. La mortalidad periprocedimiento fue similar (1,1% vs. 1%). La incidencia de eventos adversos periprocedimiento fue mayor con CRM que con ATC (23% vs. 8%), sobre todo por más arritmias, infecciones y necesidad de transfusión. Un análisis post hoc demostró que luego de los 30 días hubo más eventos en la rama ATC, lo cual explica que finalmente la tasa de eventos fuera similar a los 3 años.
En lo que respecta al punto final secundario a los 3 años (23,1% vs. 19,1%), también se evidenció no inferioridad de ATC respecto de CRM. Hubo sí con ATC mayor necesidad de nuevo procedimiento de revascularización debido a isquemia (12,6% vs. 7,5%; p < 0,001), aunque la oclusión sintomática del puente fue más frecuente que la trombosis del stent (5,4% vs. 0,7%; p < 0,001).
El estudio EXCEL reveló un escenario equilibrado entre ambas estrategias, con luces y sombras para cada  una de ellas. El periprocedimiento es favorable a la
ATC, con menos eventos duros y complicaciones. En el seguimiento, en cambio, hay ventaja para la cirugía, por la menor necesidad de nuevo procedimiento de
revascularización. Vale destacar la baja incidencia de trombosis aguda del stent, inferior a la registrada en el SYNTAX con paclitaxel. Como limitaciones del estudio se puede citar la inclusión de un 24% de pacientes que no deberían haber sido incluidos y que el seguimiento podría ser corto para evidenciar diferencias ciertas entre ambos procedimientos.

El estudio NOBLE, llevado a cabo en el norte de Europa (países bálticos y escandinavos, Reino Unido y Alemania) comparó también ATC con CRM en el contexto de la LTCI y, al igual que el EXCEL, fue diseñado como un estudio de no inferioridad. Se incluyeron pacientes con LTCI ≥ 50% o con reserva fraccional de flujo ≤ 0,8 y no más de tres lesiones no complejas adicionales en el resto del árbol coronario.
La asignación aleatoria se hizo estratificando por género, lesión distal del tronco y diabetes. Al igual que en el EXCEL, se instó a la revascularización completa y se insistió para la ATC en el uso de SLD (el modelo recomendado fue uno liberador de biolimus). El punto final primario fue un compuesto de
muerte, ACV, IAM y revascularización a los 5 años (dos diferencias con el EXCEL: la inclusión de revascularización repetida en el punto final primario
y un seguimiento más extenso). Se estableció un margen de no inferioridad de 1,35; esto significa que el extremo superior del IC 95% del HR de ATC
respecto de CRM no debía superar 1,35, es decir que la ocurrencia del punto final primario con ATC podía ser mayor hasta un 35% en términos relativos. Si bien
la mediana de seguimiento había sido planteada en 2 años, la lentitud en la incorporación de pacientes hizo que se extendiera a 3 años. Se incluyeron 1.184 pacientes (592 en cada rama). La edad media fue de 66 años, el 78% eran hombres. El 15% tenía diabetes. El 82% tenía angina estable, un 18% cuadros agudos. La mediana de puntaje SYNTAX fue de 22,5. El 81% de los pacientes tenía LTCI distal. En la rama ATC se empleó un stent de primera generación en el 11% de los casos; se alcanzó revascularización completa en el 92% de los casos. En la rama CRM se empleó puente mamario izquierdo en el 93% de los pacientes. En seguimiento a 5 años, el punto final primario ocurrió en el 29% en la rama ATC y en el 19% en la rama CRM. El HR fue entonces de 1,48 (IC 95% 1,11-1,96), con lo cual no se cumplió con el margen de no inferioridad esperado. No hubo diferencia significativa en la mortalidad total (12% vs. 9%) ni cardíaca (3% en ambos grupos); sí, en cambio, en la incidencia de IAM no vinculado al procedimiento (7% vs. 2%; p = 0,004), nuevo procedimiento de revascularización (16% vs. 10%; p = 0,032) y tendencia a mayor incidencia de
ACV (5% vs. 2%; p = 0,07). En los primeros 30 días y a semejanza de lo visto en el EXCEL, la incidencia de eventos adversos fue mayor en la rama quirúrgica:
mayor necesidad de transfusión (28% vs. 2%) y de reoperación por sangrado (4% vs. menos del 1%). A diferencia del EXCEL, donde hubo definición prospectiva
de IAM periprocedimiento, ello no sucedió en el NOBLE. Se analizó retrospectivamente este punto final, y se pudo analizar en menos de la mitad de los casos, con una incidencia del 5% con ATC y del 7% con CRM (p = ns). También hubo, aunque mínima, diferencia en la incidencia de ACV (0% vs. < 1%, con p = 0,04). Un análisis de eventos al año no mostró diferencia para el punto final primario ni ninguno de sus componentes por separado.
Los estudios EXCEL y NOBLE difieren en su conclusión: en el EXCEL, la ATC es no inferior a la CRM a los 3 años, en el NOBLE la ATC es inferior a la CRM
a los 5 años. Es cierto que el punto final primario no es el mismo, porque en el EXCEL se trata de muerte, IAM o ACV, mientras que en el NOBLE se suma la necesidad de nueva revascularización. Si el EXCEL hubiera considerado
también en su punto final primario la revascularización alejada y su seguimiento hubiera sido más prolongado, ¿no hubieran sido los resultados de ambos estudios similares? Se puede discutir si la definición de IAM periprocedimiento del EXCEL es la correcta; pero también podríamos imputar al estudio NOBLE no haber tenido en cuenta este evento en forma prospectiva. De cualquier manera, no es el IAM periprocedimiento lo que parece haber influido en el resultado final: ni en el EXCEL ni en el NOBLE difiere la mortalidad a los 30 días o alejada. Algunas dudas persisten: ¿por qué la tendencia a más ACV a los 5 años en la rama ATC que en la rama CRM en el NOBLE, si al año la incidencia era similar? Es posible que el hallazgo se deba a chance. De cualquier manera, repetimos, algunos puntos son similares: más complicaciones en la cercanía del procedimiento con la CRM, más complicaciones alejadas y necesidad de revascularización alejada con la ATC. Y por otra parte, un tema esencial: a los estudios aleatorizados ingresan aquellos pacientes en los que se supone a priori que recibir uno u otro procedimiento o estrategia es indiferente. No representan a los pacientes en los que por una u otra razón nos inclinaríamos por un tratamiento en particular.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Valor pronóstico de la determinación de potasio plasmático en pacientes hipertensos: se estrecha el rango de seguridad

Krogager ML, Torp-Pedersen C, Mortensen RN, Køber L, Gislason G, Søgaard P, et al. Short-term mortality risk of serum potassium levels in hypertension: a retrospective analysis of nationwide registry data. Eur Heart J 2017;38:104-12. http://doi.org/b5jm

El valor pronóstico de la hipopotasemia (potasio plasmático < 3,5 mEq/L) y de la hiperpotasemia (potasio plasmático > 5 mEq/L) en pacientes hipertensos es por todos conocido. Sabemos por otra parte que muchas de las drogas antihipertensivas modifican los valores de potasemia. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA), los betabloqueantes (BB) y los antialdosterónicos (AA) aumentan la potasemia; las tiazidas la disminuyen. Ahora bien, no está claro cuál es el valor ideal de potasemia en un paciente hipertenso, ni cuáles son las combinaciones de drogas que más la afectan.

En Dinamarca hay registro universal y permanente de internaciones, prescripciones de drogas y venta en farmacias. A ello se suman los registros administrativos de nacimiento, muerte y estado vital y los registros electrónicos de datos de laboratorio. Ello permitió a los autores del estudio que consideramos responder las preguntas planteadas. Definieron hipertensión por el empleo de al menos dos drogas antihipertensivas en dos trimestres consecutivos.  Consideraron potasemia basal a la registrada dentro de los primeros 90 días del tratamiento instituido. Excluyeron a los menores de 30 años y a aquellos con potasemia < 2,9 mEq/L o > 5,8 mEq/L. Tomaron como punto final mortalidad en los primeros 90 días de la determinación de laboratorio.

Entre 1995 y 2012 se registraron 44.799 hipertensos con determinación de potasemia dentro de los primeros 90 días. La edad media fue de 67 ± 12 años; la mediana de potasemia fue de 4,2 mEq/L. Valores por debajo de la mediana fueron más frecuentes en mujeres y en usuarios de tiazidas. Valores por encima se asociaron con género masculino y empleo de las drogas que aumentan los valores de potasio plasmático. En total, el 75% de los pacientes recibieron diuréticos y el 70%, IECA o BRA. Las combinaciones más frecuentes fueron IECA o BRA con tiazidas y suplementos de potasio, IECA o BRA con BB e IECA o BRA con tiazidas.

En el seguimiento a 90 días, la menor mortalidad fue la de los pacientes con potasemia entre 4,1 y 4,4 mEq/L: 1,5%. Tomando a este grupo como referencia, la mortalidad fue mayor en los pacientes con potasemia más baja: 4,5% en los pacientes con potasemia < 3,5 mEq/L (HR 3,1; p < 0,01), 2,7% en aquellos con potasemia de 3,5-3,7 mEq/L (HR 1,8; p < 0,01), 1,8% para los valores entre 3,8 y 4 mEq/L (HR 1,2; p = 0,06). De igual modo, la mortalidad fue también mayor en los pacientes con potasemia > 4,4 mEq/L: 1,7% en los pacientes con valores entre 4,5 y 4,7 mEq/L (HR 1,16; p = 0,17), 2,7% para los valores entre 4,8 y 5 mEq/L (HR 1,83; p < 0,01) y 3,6% en los pacientes con potasemia > 5 mEq/L (HR 2,47; p < 0,01). Como vemos, se configuró una verdadera curva en U, con mortalidades progresivamente crecientes a medida que los valores de potasemia se alejaban en ambos sentidos del intervalo central. Después de ajustar por edad, sexo, comorbilidades y tratamiento, se confirmó un exceso de riesgo para los valores por fuera del intervalo 3,8-4,7 mEq/L. Respecto de los tratamientos, la combinación IECA o BRA con tiazidas y suplemento de potasio pareció una opción segura, mientras que la combinación BB con tiazidas pareció asociarse con mayor riesgo.

Este estudio señala que el rango “seguro” de potasemia es menor que el que suponíamos. Acostumbrados a los valores de 3,5 y 5 mEq/L, vemos que el rango se estrecha. Como la medición de la potasemia no es una práctica obligatoria (aunque sea recomendable), podemos entender que en 15 años de registro solo se hayan incluido 45.000 pacientes (alrededor de 3.000 anuales), lo cual sin dudas implica una selección del total de pacientes en los que se diagnostica HTA cada año. Es posible que los pacientes en quienes se determina la potasemia no sean iguales a aquellos en quienes no se hace, o que su tratamiento sea distinto. Como en todo estudio observacional, es posible que factores no tenidos en cuenta y asociados con valores mayores o menores de potasio sean los responsables de la mayor mortalidad. Tampoco conocemos los mecanismos vinculados a la muerte en cada caso, aunque es de suponer que fenó- menos arrítmicos deben jugar un papel importante. En todo caso podemos sacar de este registro la enseñanza de controlar rutinariamente el ionograma en nuestros pacientes hipertensos y recordar el efecto que las drogas que empleamos ejercen sobre la función renal y el equilibrio electrolítico.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Genética, estilo de vida y su repercusión sobre eventos coronarios

Khera AV, Emdin CA, Drake I, Natarajan P, Bick AG, Cook NR, et al. Genetic risk, adherence to a healthy lifestyle, and coronary disease. N Engl J Med 2016;375:2349-58. http://doi.org/f9fv94

La enfermedad coronaria es multicausal. A la existencia de los factores de riesgo tradicionales se ha sumado en la última década el conocimiento de, por el momento, unos 50 determinantes genéticos, polimorfismos de nucleótidos simples, cuya presencia se asocia con mayor riesgo de desarrollo de enfermedad coronaria. Si la enfermedad coronaria está, al menos en parte, determinada genéticamente, ¿tendrá sentido modificar el estilo de vida? El estudio que presentamos ayuda a responder esta pregunta.

Consideró tres estudios de cohorte que comenzaron hace 25 a 30 años: el estudio ARIC (de los Estados Unidos, que incorporó adultos de entre 45 y 64 años), el WGHS (derivado del WHS, que incorporó mujeres profesionales de la salud) y el MDCS (que incluyó participantes de entre 44 y 73 años en Malmö, Suecia). Además, tuvo en cuenta a los participantes del estudio BioImage, que enroló participantes de entre 55 y 80 años en riesgo para enfermedad cardiovascular, en los que a partir de 2008 se realizaron estudios por imágenes (entre ellos, determinación del puntaje de calcio). En cada uno de ellos se contó con material genético. Se elaboró un puntaje considerando el efecto aparejado por cada uno de los alelos de cada polimorfismo. De esta manera se contó con el valor del puntaje para cada uno de los participantes, definiendo el riesgo de evento coronario determinado genéticamente. El puntaje se dividió en quintiles; el quintil superior correspondió a riesgo alto, el inferior a riesgo bajo y el resto a riesgo intermedio. Por otra parte, se definió la presencia o no de un estilo de vida saludable, considerando cuatro criterios: no fumar, no ser obeso (índice de masa corporal < 30), no ser sedentario (actividad física al menos una vez por semana) y tener una dieta sana (definida por al menos la mitad de las siguientes: ingesta aumentada de frutas, nueces, vegetales, granos enteros, pescado e ingesta reducida de carnes procesadas o rojas no procesadas, granos refinados, grasas trans, bebidas azucaradas y sodio). Se consideró un estilo saludable a la presencia de al menos tres criterios, intermedio a la presencia de dos y no saludable a la presencia de uno o ninguno.

El punto final primario fue un compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), revascularización coronaria o muerte de ese origen. Se consideraron en el seguimiento 7.814 participantes del estudio ARIC, 21.222 del WGHS y 22.389 del MDCS. La mediana de seguimiento osciló entre 18,8 y 20,5 años según el estudio. Ajustando por sexo, edad, nivel educativo y antecedentes familiares, se demostró para cada estudio un gradiente de riesgo de eventos coronarios en relación con el puntaje genético: pertenecer al quintil más alto se asoció con un exceso de riesgo del 91% (HR 1,91, IC 95% 1,752,09) respecto del quintil más bajo, mientras que los quintiles de riesgo intermedio tuvieron un HR menor, pero estadísticamente significativo. El incremento del puntaje genético se asoció con un ligero incremento del colesterol LDL, pero fue independiente de los otros factores de riesgo tradicionales.

A su vez, cada una de las conductas favorables se asoció con disminución del riesgo de eventos: del 44% con no fumar, del 34% con no ser obeso, del 12% con realizar actividad física y del 9% con una dieta sana. Un estilo de vida no saludable implicó un HR de 1,71 a 2,27 según la cohorte. Lo remarcable del estudio es que en cada categoría de riesgo determinado genéticamente, un estilo saludable respecto de uno no saludable implicó un marcado y similar descenso del riesgo, de entre 45% y 47%. Por ejemplo, en el estudio ARIC, aquellos en el quintil más alto de riesgo genético tuvieron a los 10 años el 10,7% de eventos si su estilo de vida era no saludable y el 5,1% si era saludable. A la inversa, en el quintil de menor riesgo genético, un estilo de vida saludable se asoció con 3,1% de eventos a los 10 años, pero con 5,8% si era no saludable. Nótese entonces que fueron similares las tasas de eventos de los participantes con riesgo alto pero conducta saludable y riesgo bajo con conducta no saludable.

En el estudio BioImage se evidenció mayor calcificación coronaria cuanto más alto el puntaje de riesgo genético, pero nuevamente la conducta saludable se asoció con menor riesgo de calcificación en cada categoría respecto de un estilo de vida desfavorable.

Este elegante estudio confirma el valor de la genética en la determinación de la incidencia de eventos coronarios, más allá de los factores de riesgo tradicionales. Pero paralelamente abre un camino de optimismo: parece haber, más allá de los genes, un lugar importante para nuestra conducta en la definición de la suerte que nos tocará. Evitar el tabaquismo, mantener una dieta adecuada, un peso no excesivo y hacer algo de actividad física se asocian con reducción a la mitad del riesgo que los genes determinan. ¿Por qué decimos “parece”? Simplemente porque la conducta favorable no fue asignada en forma aleatoria. Podría aducirse que más allá del estilo de vida saludable hay otros factores desconocidos, que obran a la manera de confundidores y son los verdaderos responsables de la reducción del riesgo. Hay evidencia que sugiere que nuestro comportamiento también tiene determinación genética, y que los genes tienen que ver, por ejemplo, con la adicción al tabaco o con la obesidad. Por ahora, sin embargo, la evidencia que presentamos nos resulta convincente. Es biológicamente plausible, se repite por separado en cada una de las tres cohortes y coincide con los hallazgos del estudio por imágenes. Genética y comportamiento, las llaves para acercarnos a nuestro futuro. No podemos modificar la dotación genética. Pero porque podemos modificar nuestra conducta, aun cuando los genes nos empujaran en una dirección, es que el consejo de vida saludable sigue siendo imperioso.

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Por el Dr. Jorge Thierer

La prediabetes predice mayor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad: un metaanálisis

Huang Y, Cai X, Mai W, Li M, Hu Y. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all cause mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016;355:i5953. http://doi.org/b4zx

La prediabetes (PD) es una condición clínica que cabalga entre un estatus glucémico normal y la diabetes instalada. Dos condiciones que no siempre coinciden permiten definirla: la disminución de la tolerancia a la glucosa (DTG), definida cuando en una prueba de tolerancia oral a la glucosa se alcanza a las 2 horas un valor de entre 140 y 200 mg/dl y la glucosa alterada en ayunas (GAA), cuando el valor de la glucemia matutina está elevado sin llegar a los 126 mg/dl que definen diabetes. No hay una definición única de GAA: para la Organización Mundial de la Salud (OMS) es un valor entre 110 y 126 mg/dl, mientras que la Asociación Americana de Diabetes (AAD) la define entre 100 y 126 mg/dl. Algunas sociedades consideran también el valor de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y acá tampoco hay coincidencia: la AAD plantea un valor entre 5,7% y 6,4%, mientras que el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia del Cuidado de Gran Bretaña (NICE) eleva el valor a uno entre 6% y 6,4%. Es claro que todas estas condiciones predicen la aparición de diabetes, y se hace especial hincapié ante su presencia en modificar el estilo de vida, específicamente incrementar la actividad física y modificar pautas alimentarias, para prevenir la consecuencia de la diabetes instalada. Ahora bien, mientras las consecuencias perjudiciales de la diabetes son por todos conocidas, con incremento de la mortalidad total, enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y renal, amputación y ceguera, no hay información tan precisa acerca del valor pronóstico de eventos duros de las diversas condiciones englobadas bajo el rótulo de PD.

Presentamos un metaanálisis de grandes dimensiones que aclara muchos de estos puntos. Consideró PD a cualquiera de las condiciones anteriormente citadas, e incluyó a los estudios prospectivos de cohorte en que esta condición (en alguna de sus definiciones) se hubiera considerado basalmente y se hubiera explorado su asociación con eventos. Quedaron definidos 53 estudios con 1.611.339 participantes. Todos excepto uno excluyeron pacientes con glucemia en ayunas > 126 mg/dl.

En 25 estudios se reportó la asociación de PD con mortalidad total. La DTG se asoció con un exceso de riesgo significativo (RR 1,32) y lo mismo sucedió con la GAA, con un RR de 1,13 con cualquiera de sus dos definiciones (OMS o ADA). En análisis de sensibilidad, el mayor riesgo de mortalidad en la definición de GAA de la AAD (valor de corte en 100 mg/dl) se dio solo en los menores de 55 años, y no en los de mayor edad (p = 0,009). En general, el riesgo vinculado con la DTG fue significativamente mayor que el relacionado con la GAA (p < 0,001). En cambio, las definiciones basadas en la HbA1c no se asociaron con mayor mortalidad.

En lo que respecta a eventos cardiovasculares (35 estudios), cualquier definición de PD (GAA, DTG o HbA1c elevada) se asoció con exceso significativo de riesgo, con RR entre 1,13 y 1,30, sin diferencia significativa entre ellas. En 24 estudios se evaluó específicamente riesgo de evento coronario y los hallazgos fueron similares; y en 18 que exploraron la asociación con accidente cerebrovascular resultó que la DTG o la GAA mostraron exceso de riesgo (RR entre 1,06 y 1,20), pero al igual que con mortalidad total, la elevación de la HbA1c no fue pronóstica per se. El valor pronóstico de la PD no se redujo al ajustar por tabaquismo.

El gran mérito de este estudio radica en la gran cantidad de observaciones y en haber explorado todas las definiciones de PD. Una duda razonable que se plantea es cuánto del exceso de riesgo se debe a la PD y cuánto a la aparición en el seguimiento de diabetes instalada. De hecho, en la mayoría de los casos no hubo medición de glucemia en el seguimiento, por lo que carecemos de ese dato. ¿Cómo proceder frente a la PD? Modificar el estilo de vida y la alimentación, sin duda. La AAD recomienda además medicación en aquellos que combinan GAA con DTG y que además tienen una de las siguientes condiciones: edad < 60 años, índice de masa corporal > 35, triglicéridos elevados o HDL colesterol miliares de primer grado diabéticos o HbA1c > 6%. En todo caso, es claro que valores elevados de glucemia que no llegan al valor de corte para diabetes señalan una población que debe ser seguida exhaustivamente. El mayor peso pronóstico de la DTG respecto de la GAA refuerza la importancia de llevar a cabo la prueba de tolerancia oral a la glucosa para terminar de caracterizar al paciente. Que la GAA, considerando el valor de corte de 100 mg/dl, sea pronóstica específicamente en menores de 55 años puede significar que es en este rango etario donde debemos ser más activos ante alteraciones aparentemente “menores”.

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Por el Dr. Jorge Thierer

La revascularización coronaria con doble mamaria no parece ofrecer beneficios respecto de la cirugía tradicional

Taggart DP, Altman DG, Gray AM, Lees B, Gerry S, Benedetto U, et al; ART Investigators. Randomized trial of bilateral versus single internal-thoracic-artery grafts. N Engl J Med 2016;375:2540-9. http://doi. org/b4zz

La cirugía de revascularización coronaria usual consiste en el empleo de un puente con arteria mamaria izquierda (MI) a la arteria descendente anterior, y puente con arteria radial y/o puentes venosos adicionales al resto de los vasos que haya que suplir. La superioridad del puente mamario sobre los puentes venosos ha llevado a algunos cirujanos a emplear también la mamaria derecha, esto es, un tratamiento con ambas mamarias (DM) a fin de lograr mejores resultados. De hecho, estudios observacionales han llegado a sugerir que el tratamiento con DM se asocia con mejor evolución y descenso de la mortalidad alejada respecto de un esquema con solo la MI (simple mamaria, SM). Ahora bien, el empleo de DM no es habitual, y ello se debe a que es técnicamente más complejo, a que se asocia con una tasa mayor de infección de la herida esternal y a que no hay evidencia firme de estudio aleatorizado. En este sentido, el estudio ART intenta dar una respuesta a este problema. Iniciado en 2004, asigna pacientes con lesión de más de un vaso y que no requieran cirugía valvular asociada con tratamiento con SM o DM. El estudio tiene como punto final primario la mortalidad a los 10 años. Con una estimación del 20% de mortalidad con DM y del 25% con SM, se ha considerado que 2.928 pacientes ofrecen un poder de 90% para demostrar esa diferencia con un valor de p < 0,05. Los autores han publicado recientemente los resultados a 5 años. Entre 2004 y 2007 se incorporaron al estudio 3.102 pacientes (1.554 a SM y 1.548 a DM). La edad media fue de 63 años y poco más del 85% eran hombres. El 42% tenían infarto previo. Del grupo asignado a SM, el 96,1% recibió efectivamente dicho puente, pero del asignado a DM el plan no se cumplió en el 16% de los casos. El 40% de los procedimientos fue cirugía sin bomba de circulación extracorpórea. No hubo diferencias en el empleo concomitante de medicación a lo largo del seguimiento, con un 89% de uso de aspirina y estatinas, 76% de betabloqueantes y 73% de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. A los 5 años no hubo diferencias en la mortalidad: 8,4% con SM versus 8,7% con DM. Tampoco en un punto final combinado de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular: 12,7% versus 12,2%, respectivamente. La única diferencia relevante entre ambos grupos fue la tasa de complicación de la herida esternal (3,5% con DM vs. 1,9% con SM), que se tradujo en mayor necesidad de reconstrucción (1,9% vs. 0,6%). No hubo diferencias en subgrupos según la edad, sexo, uso de puente radial, número total de puentes o diabetes. Un análisis post hoc sugiere que la disección cuidadosa de las mamarias (la llamada técnica de esqueletización) se asoció con una tasa menor de complicación esternal. En algunos estudios observacionales se había planteado que la revascularización con DM podía asociarse con hasta un 20% de mejora en el pronóstico. Este ensayo aleatorizado viene a discutir el supuesto. Entre las razones que pueden plantearse para explicar la falta de diferencias hasta el momento entre ambas estrategias hay algunas que son del resorte de los cirujanos. Algunas técnicas (puentes en Y, injerto in situ, uso de la segunda mamaria como puente libre) pueden asociarse con diferentes tasas de éxito alejado. Sin embargo, preferimos otras explicaciones. En primer lugar, el empleo adecuado de medicación puede atenuar las diferencias esperables entre SM y DM. La vida de los puentes venosos puede incrementarse con un control
más adecuado de los factores de riesgo. El seguimiento está planeado a 10 años. Se ha cumplido la mitad. A ello debemos sumar que un sexto de los pacientes en DM no recibió el tratamiento planeado. Todo ello sin dudas disminuye el poder del estudio para encontrar la diferencia buscada. Deberán separarse mucho las curvas en los siguientes 5 años para que el objetivo del estudio se cumpla.