Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

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Por el Dr. Jorge Thierer

Alta incidencia de trombosis subclínica en válvulas aórticas protésicas: ¿debe cambiar el tratamiento luego del procedimiento?

Chakravarty T, Søndergaard L, Friedman J, De Backer O, Berman D, Kofoed KF, et al; RESOLVE; SAVORY Investigators. Subclinical leaflet thrombosis in surgical and transcatheter bioprosthetic aortic valves: an observational
study. Lancet 2017;389:2383-92. http://doi.org/cbqg

En pacientes con estenosis valvular aórtica grave, el reemplazo quirúrgico (RVA) ha sido el procedimiento de elección. En los últimos años ha surgido una nueva
opción: el implante valvular aórtico transcatéter (TAVI), en principio para pacientes considerados de riesgo quirúrgico alto o inoperables, y con el correr del tiempo y la evidencia de nuevos estudios aleatorizados, y según la experiencia del centro, también para pacientes de riesgo quirúrgico intermedio. Hemos conocido en los últimos tiempos reportes acerca de la incidencia de
trombosis protésica subclínica en pacientes sometidos a TAVI. Dos registros de reemplazo aórtico, con TAVI o RVA con válvula biológica (RVAb) vienen ahora a
confirmar estos datos y a plantear interrogantes sobre el tratamiento que empleamos rutinariamente.
El registro RESOLVE se llevó a cabo en el centro Cedars Sinai de Los Ángeles entre fines de 2014 y principios de 2017. El registro SAVORY se implementó en
Copenhague entre mediados de 2014 y fines de 2016. Ambos incluyeron pacientes sometidos a RVAb o TAVI, en quienes periprocedimiento o posprocedimiento se realizó una tomografía computarizada (TC) para definir
engrosamiento y movilidad valvular. Los tiempos a la realización de la TC fueron variables, y los pacientes no fueron consecutivos, para reflejar el resultado de
distintas aproximaciones al diagnóstico y tratamiento luego del procedimiento. Cuando estuvo presente, la reducción de la movilidad valvular fue catalogada como leve (< 50%), moderada (50-70%), grave (> 70%) o ausencia de movilidad.
Los autores presentan los datos de 890 pacientes, 84% sometidos a TAVI y el resto a RVAb. Lógicamente, estos últimos eran más jóvenes (71,92 vs. 80,7 años) y con menor prevalencia de comorbilidades. La mediana de tiempo transcurrido desde el procedimiento a la realización de la TC fue 58 días para TAVI y 163 días para RVAb (p < 0,001). Se detectó disminución de la movilidad valvular en 106 pacientes (12%), el 13% de los casos de TAVI y el 4% de los casos con RVAb (p = 0,001). El espesor de las valvas comprometidas fue mayor con TAVI: 5 mm versus 1,85 mm (p = 0,0004), y también fue mayor el grado de reducción de la movilidad en los casos en que se detectó: 71% versus 57% (p = 0,004).
Respecto del tratamiento al tiempo de detectarse la limitación de la movilidad, de los 106 pacientes el 7,5% estaban anticoagulados, el 59,5% tratados con
un antiplaquetario, el 29,2% con doble terapia antiplaquetaria (DAPT) y el resto con nada. En cambio, entre aquellos sin alteración de la movilidad valvular, el 27,5% estaban anticoagulados, el 43,6% tratados con un antiplaquetario, el 22,6% con DAPT y el resto  con nada (p < 0,0001). Los pacientes anticoagulados
estaban tratados con warfarina o nuevos anticoagulantes orales (NACO) casi en la misma proporción.
La prevalencia de disminución de la reducción de movilidad fue del 4% en los anticoagulados, del 15% en los no anticoagulados, y específicamente del 16%
en los tratados con un antiplaquetario y del 15% en los tratados con DAPT.
En análisis multivariado fueron predictores de reducción de la movilidad la edad, la baja fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el tratamiento con
TAVI y no estar recibiendo anticoagulantes. Los pacientes con alteración valvular estuvieron mucho más expuestos a presentar en el seguimiento medio de 540 días un ataque isquémico transitorio (AIT) no vinculado al procedimiento: 3,5% versus 0,6% anual (p =0,002). En todos los pacientes en los que el hallazgo de movilidad anormal fue seguido por instauración de
anticoagulación, el trastorno desapareció en el seguimiento, mientras que persistió o progresó en el 91% de aquellos que tras el hallazgo no fueron anticoagulados.
Este estudio presenta varios puntos destacables. En principio, es el de mayor cantidad de pacientes sometidos a reemplazo o implante valvular aórtico con TC
en el seguimiento y detección de trastornos compatibles con trombosis protésica. Decimos compatibles porque no hay confirmación anatomopatológica confirmatoria de la presencia de trombo, pero la fuerte relación de los
hallazgos con la presencia o ausencia de anticoagulantes, el riesgo incrementado de AIT en presencia de la limitación de movilidad y el engrosamiento valvular,
y la desaparición de los hallazgos tras la instauración de la terapia anticoagulante son indicios muy fuertes. Los fenómenos descriptos plantean una incidencia de trombosis subclínica mucho mayor con TAVI que con RVAb. Si bien los tiempos a la realización de la TC fueron más cortos con TAVI, favoreciendo presuntamente la detección de un fenómeno ligado al procedimiento, en el análisis multivariado el tiempo al estudio no fue predictor del hallazgo. Vale señalar que solo el 16% de los pacientes con presunta trombosis tenían en el ecocardiograma un gradiente transvalvular > 20 mm Hg, lo que sugiere que no podemos reposar en este método para sospechar la patología. Los datos del registro ponen en entredicho la indicación actual y rutinaria de DAPT pos-TAVI, y plantean la duda acerca de si no habrá que anticoagular al menos durante unos meses a los pacientes. Estudios aleatorizados actualmente en curso intentan responder esta pregunta. Es cierto que como todo registro se puede suponer en este la presencia de confundidores no considerados en el análisis, y lógicamente presumir sesgo de observación por seguimiento diferente según características basales, el tipo de procedimiento, etc. De hecho, no hubo un esquema definido para la realización de los estudios ni el seguimiento neurológico (lo que permite suponer que la incidencia de eventos embólicos puede ser incluso mayor). Llama también la atención la similar evolución con warfarina o NACO, terapéutica esta última sobre la que hay pocos datos en el contexto de RVAb o TAVI.
En resumen, en base a estos hallazgos, podría plantearse al menos un seguimiento más estricto de los pacientes y una búsqueda más activa de trombosis subclínica; y en caso de este hallazgo, y atendiendo lógicamente al riesgo de sangrado, que también es mayor en los pacientes frágiles sometidos a TAVI, plantear el tratamiento anticoagulante hasta que estudios de mayor
magnitud den una respuesta definitiva.

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Publicaciones destacadas desde la perspectiva del cardiólogo

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Por el Dr. Jorge Thierer

Reducción de eventos mayores con evolocumab
en el estudio FOURIER

Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. Engl J Med 2017;376:1713-22. http://doi.org/b4j9

Ya en publicaciones anteriores nos referimos al empleo de los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9), anticuerpos monoclonales que generan una reducción de los valores de colesterol LDL del orden del 60%. En estudios previos en fase 2 y 3 se había demostrado con su empleo disminución de la incidencia de eventos cardiovasculares, pero debido al número de pacientes incluidos y el tiempo de seguimiento, el total de eventos considerados no superaba los 100. El estudio FOURIER fue diseñado para confirmar la seguridad y la eficacia de un iPCSK9, el evolocumab (E), en un estudio de grandes proporciones. Se trata de un estudio multicéntrico,  aleatorizado, que comparó E con placebo en pacientes de entre 40 y 85 años, con
enfermedad aterosclerótica demostrada: coronariopatía, accidente cerebrovascular (ACV) no hemorrágico o enfermedad vascular periférica, bajo tratamiento de alta intensidad con estatinas (atorvastatina 40 a 80 mg/día, rosuvastatina 20 a 40 mg día o equivalentes), si bien se admitió una dosis de atorvastatina de al menos 20 mg diarios. Los pacientes podían recibir ezetimibe,
y su colesterol LDL debía ser de al menos 70 mg /dl. El punto final (PF) primario fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM), ACV, hospitalización por angina inestable o necesidad de revascularización. El PF secundario fue la combinación de los primeros tres componentes citados. El análisis de eficacia se hizo por intención de tratar; el de seguridad solo en aquellos pacientes que recibieron al menos una dosis de la droga en estudio o el placebo.
Entre 2013 y 2015 se incluyeron 27.564 pacientes, aleatorizados en relación 1:1 a recibir E (una inyección subcutánea cada 2 semanas de 140 mg, o una mensual
de 420 mg, a elección del paciente) o placebo. La edad media era de 62,5 años, el 75% eran hombres. El 81% tenían antecedente de IAM, el 19% de ACV y el 13%
de enfermedad vascular periférica. El 80% eran hipertensos y poco más del 36%, diabéticos. El 75% a 80% estaban medicados con betabloqueantes y un inhibidor/antagonista del sistema renina-angiotensina-aldosterona; el 92% recibían aspirina. En cuanto al tratamiento con estatinas, el 69,3% recibían tratamiento de alta intensidad y el 30,4%, de moderada intensidad. Solo
un 5% estaba tratado con ezetimibe. La mediana de colesterol LDL fue de 92 mg/dl, con un rango intercuartil (RIC) de 80-109 mg/dl. La mediana de duración de seguimiento fue de 26 meses. A 48 semanas de seguimiento, la reducción del colesterol LDL con E fue del 59% (un valor absoluto medio de reducción de 56 mg/dl, que permitió alcanzar un valor mediano de LDL de 30 mg/dl). La reducción de LDL permitió alcanzar un valor ≤ 70 mg /dl en
el 87% de los pacientes, ≤ 40 mg/dl en el 67% y ≤ 25 mg/dl en el 42% de los pacientes frente a 18%, 0,5% y 0,1%, respectivamente, en el grupo placebo. Esta
marcada disminución del colesterol LDL se acompañó de reducción de eventos: el PF primario ocurrió en el 9,8% en el grupo E frente al 11,3% en el grupo placebo (HR 0,85, IC 95% 0,79-0,92). El PF secundario ocurrió en el 5,9% en el grupo E frente al 7,4% en el grupo placebo (HR 0,80, IC 95% 0,73-0,88). La reducción se verificó específicamente en la incidencia de IAM, ACV y necesidad de revascularización; no hubo reducción de la hospitalización por angina inestable, muerte cardiovascular o muerte de todas las causas. La reducción
en la incidencia del PF primario y secundario fue más acentuada luego del primer año. No hubo diferencia en el efecto en subgrupos definidos por valor basal de LDL, intensidad de tratamiento con estatinas o esquema de administración. La incidencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos: no hubo exceso de trastornos musculares, deterioro neurocognitivo, nueva diabetes o cataratas. Solo se constató mayor predominio de reacción en el sitio de la inyección: 2,1% versus 1,6%. Solo en el 0,3% de los casos se verificó la formación de anticuerpos contra la medicación.
Este estudio confirma el poder reductor de colesterol LDL que tienen los iPCSK9. Lo que debe destacarse es que el descenso logrado fue mucho más allá de los objetivos planteados en la práctica habitual. Y ese descenso marcado se acompañó de reducción de eventos cardiovasculares acorde a la reducción de LDL, aunque en menor proporción que lo predicho por el metaanálisis
de Silverman y colaboradores que comentamos en un número anterior. Como se recordará, dicho metaanálisis planteaba un RR observado de 0,61 y uno esperado de 0,49 por cada descenso de 38,7 mg/dl de colesterol LDL. En el
estudio FOURIER, un descenso mayor de LDL (56 mg/dl promedio) se tradujo en un RR de 0,85. Ahora bien, en estos pacientes, que partieron de un valor mediano de LDL bajo (92 mg/dl) y tan bien tratados con el resto de la medicación útil en prevención secundaria, no se pudo lograr reducción de la mortalidad. Tampoco había sido posible en el IMPROVE IT, en que se logró,
partiendo de un valor de 70 mg/dl un colesterol LDL final de 54 mg/dl. Tal vez por eso las reducciones relativas de IAM, ACV y revascularización, de entre 21% y 27%, llaman más la atención que las absolutas (por cada 100 pacientes/año una reducción de aproximadamente 0,7 IAM, 0,2 ACV y 0,7 procedimientos de revascularización). Es claro que en una población
tan bien medicada en general, y con un seguimiento mediano de solo poco más de 2 años era ilusorio esperar otra cosa. De cualquier manera, la teoría
de que “cuanto más bajo mejor” parece no haber alcanzado el piso de LDL. El seguimiento tan corto también plantea incertidumbre sobre la incidencia
de eventos adversos a más largo plazo. Estudios en curso apuntan a dar respuesta a este interrogante. Y para el final, otro tema ríspido: ¿es este tratamiento costo-efectivo hoy? Seguramente no como estrategia
extendida en una población seguida adecuadamente y bien controlada. Pacientes con muy alto riesgo de eventos y pobre respuesta al tratamiento estándar impresionan ser mejores candidatos.

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Ya se encuentra disponible la Revista Vol.85 nro.3 (mayo-junio, 2017)

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Por el Dr. Jorge Thierer

Datos reveladores sobre el infarto de miocardio con coronarias normales

Lindahl B, Baron T, Erlinge D, Hadziosmanovic N, Nordenskjöld A, Gard A, et al. Medical therapy for secondary prevention and long-term outcome in patients with myocardial infarction with nonobstructive coronary artery disease. Circulation 2017;135:1481-9. http://doi.org/f9r8pginfarto de miocardioEl infarto agudo de miocardio (IAM) con arterias coronarias sin lesiones angiográficamente obstructivas (entendidas como aquellas ≥ 50%) es conocido universalmente por sus siglas en inglés: MINOCA. La prevalencia de MINOCA en diferentes cohortes ha oscilado entre el 5% y el 10% del total de los IAM. Las guías de tratamiento, a partir de la falta de estudios aleatorizados, no establecen pautas claras de tratamiento para los pacientes que han presentado un MINOCA. En Suecia, el registro SWEDEHEART consigna todas las internaciones por IAM en los que se haya realizado angiografía. Ello, sumado al registro obligatorio de la evolución vital de los pacientes, prescripciones farmacológicas y uso de recursos, ha permitido definir en la publicación que presentamos el perfil característico de los pacientes con MINOCA, el tratamiento instituido y el pronóstico. Entre 2003 y 2013 se incluyeron en el registro SWEDEHEART 199.162 IAM. De ellos, 9.466 eran MINOCA (8%). Para el presente reporte, centrado en describir la evolución alejada y la influencia del tratamiento instituido en el pronóstico, se excluyeron los pacientes que murieron en los primeros 30 días, quedando 9.136 pacientes para el análisis. La edad media fue de 65,6 ± 11,7 años y el 61% eran mujeres. El 58% eran hipertensos y el 16%, diabéticos. Al alta fueron medicados con aspirina el 90,1% (doble antiagregación en el 66,4%), con betabloqueantes el 83,4%, con inhibidores o antagonistas del sistema renina-angiotensina (ASRA) el 64,1% y con estatinas el 84,5%. En un seguimiento medio de 4,1 años, el 23,9% experimentaron al menos un evento cardíaco mayor (ECM): el 13,4% murieron, el 7,1% presentaron un IAM, el 4,3% un accidente cerebrovascular (ACV) y el 6,4%, una internación por insuficiencia cardíaca. En un estudio observacional, la administración de los distintos tratamientos depende de las características de los pacientes y de la decisión de los médicos. Para definir la influencia del tratamiento al alta en la evolución, independientemente de las características basales que pudieran haber llevado a adoptarlo, para cada una de las intervenciones se construyó por regresión logística un puntaje de propensión, definiendo los predictores independientes de uso de cada uno de los medicamentos. Cada paciente tenía así un puntaje que señalaba la probabilidad de estar tratado con cada medicación específica. Se aparearon luego para cada análisis pacientes con igual puntaje de propensión, de los cuales efectivamente algunos estaban tratados con la droga en cuestión y otros no. Este análisis (que intenta remedar lo que sucede en un estudio aleatorizado) demostró que el uso de ASRA se asoció con una reducción significativa (HR 0,82, IC 95% 0,73-0,93) de los ECM, al igual que el empleo de estatinas (HR 0,77, IC 95% 0,68-0,87). El tratamiento con betabloqueantes se asoció con una reducción en el límite de la significación de los ECM (HR 0,86, IC 95% 0,74-1,01), mientras que el empleo de doble antiagregación no influyó en la evolución (HR 0,90, IC 95% 0,74-1,08). Yendo a puntos finales específicos, los ASRA no llegaron a disminuir significativamente ninguno de los eventos por separado; las estatinas lograron una reducción significativa de la mortalidad total, la cardiovascular y el ACV; los betabloqueantes, una reducción significativa de la mortalidad total y el IAM; la doble antiagregación no tuvo efecto favorable sobre ninguno de los puntos finales y sí se asoció con un exceso de eventos de sangrado, sin llegar a ser significativo.

Los datos del registro SWEDEHEART son sumamente interesantes. La prevalencia de MINOCA es similar a la de otros estudios de cohorte. Podemos lamentar no contar con la información acerca de la prevalencia de pacientes con coronarias verdaderamente libres de enfermedad, frente a aquellos con coronariopatía en rango no obstructivo. De igual modo, tampoco sabemos si había entre los casos algunos con miocarditis o cardiopatía de takotsubo. El análisis sobre el efecto de la medicación no viene de estudio aleatorizado, sino de datos observacionales apareados por puntaje de propensión, por lo que no se puede excluir la presencia de algún confundidor residual. De cualquier manera, los resultados observados permiten avanzar en algunas hipótesis fisiopatológicas. Las estatinas tienen acción estabilizante sobre la placa coronaria, y atenúan la disfunción endotelial. Es posible que algunos casos de MINOCA se deban a enfermedad aterosclerótica activa pese a no hallarse en rango obstructivo. Los ASRA modulan la activación neurohormonal y pueden haber sido particularmente útiles en los casos de disfunción ventricular. Los betabloqueantes disminuyeron la mortalidad, ¿también por efecto en los casos de peor función ventricular, o por atenuación neurohormonal? Finalmente, el fracaso de la aspirina y la doble antiagregación abre un interrogante sobre el papel de la formación de trombo en este grupo de pacientes. Podemos suponer, con poco riesgo de equivocarnos, que el MINOCA es una entidad heterogénea, con diversos mecanismos puestos en juego en diferentes pacientes. Información adicional de nuevos registros o estudios de intervención pueden contribuir a aclarar más el panorama.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Los factores de riesgo para desarrollar estenosis aórtica son los tradicionales factores de riesgo cardiovascular

Yan AT, Koh M, Chan KK, Guo H, Alter DA, Austin PC, et al. Association between cardiovascular risk factors and aortic stenosis: The CANHEART Aortic Stenosis Study. J Am Coll Cardiol 2017;69:1523-32. http:// doi.org/f9tsk5

La patogenia de la estenosis aórtica (EAo) degenerativa no ha sido suficientemente aclarada. A la concepción tradicional que se limita a hablar de desgaste del material biológico se ha sumado evidencia observacional sobre el papel de la deposición de material lipídico, inflamación y producción de osteopontina. Estudios de corte transversal han señalado la asociación de la EAo con factores de riesgo cardiovascular como hipertensión, diabetes y dislipidemia, pero faltaba hasta ahora evidencia firme de estudios prospectivos longitudinales de cohorte que confirmaran la relación temporal de dichos factores con el desarrollo de la valvulopatía.

El estudio CANHEART es un proyecto canadiense de grandes dimensiones, de recolección de datos individuales de 17 registros poblacionales, de estadísticas vitales, seguro universal de salud, prevalencia de diversas patologías y prescripciones farmacológicas. Con información de varios de estos registros se evaluó la incidencia de EAo y sus factores predisponentes en la región de Ontario. Se seleccionó a todos los beneficiarios del seguro de salud que al 1 de abril de 2002 tuvieran al menos 65 años, no tuvieran antecedente de patología valvular, enfermedad coronaria, arritmia, insuficiencia cardíaca o enfermedad cerebrovascular. Se excluyó también a los que hubieran sido internados por angina, síncope o shock, por la posibilidad de que dichos síntomas fueran debidos a EAo. Se siguió prospectivamente a esta cohorte y el punto final fue la incidencia de EAo grave, clínicamente manifiesta por internación o necesidad de cirugía. Se incluyeron 1.120.108 personas, de las cuales, en un seguimiento mediano de 13 años, 20.995 (1,9%) desarrollaron EAo grave. Comparadas con el resto, eran ligeramente más añosas (medianas de 75 vs. 73 años), con mayor prevalencia de sexo masculino y de factores de riesgo coronario. Ello coincidió con mayor utilización de medicación cardiovascular. La mortalidad de este grupo a lo largo del seguimiento fue mayor: 60% vs. 41,7%. La incidencia de EAo grave fue de 144,2/105/año, mayor en hombres que en mujeres (168 vs. 127/105/año, respectivamente). Hubo un claro gradiente entre la presencia de los tres factores de riesgo cardiovascular mayores (hipertensión, diabetes y dislipidemia) y la incidencia de EAo grave: 95,8/105/año en aquellos sin ninguno de los tres, 154,7/105/año con un factor de riesgo; 200,2/105/año con dos y 234,2/105/año con los tres presentes. Fueron predictores independientes de la aparición de EAo grave la edad (HR de 1,71 por cada década de vida), el sexo masculino (HR 1,53), la hipertensión (HR 1,71), la diabetes (HR 1,49) y la dislipidemia, aunque con menos fuerza de asociación (HR 1,17). Mayor duración de diabetes o hipertensión se asoció con mayor riesgo de presentar la afección valvular. No pasó lo mismo con la dislipidemia. La hipertensión arterial se asoció con el mayor riesgo atribuible poblacional: 23,4%, seguida por la diabetes (5,6%) y la dislipidemia (4,4%). La presencia conjunta de los tres factores de riesgo explicó el 34,4% del riesgo poblacional. Los factores cuya presencia se ha vinculado con el desarrollo de EAo en estudios de investigación con animales de laboratorio son numerosos: la asociación de predisposición genética, la activación neurohormonal, la acción conjunta de productos glicosilados terminales, inflamación, disfunción endotelial y de metaloproteinasas. Este estudio observacional de cohorte tiene el enorme mérito de presentar datos de más de un millón de personas y demostrar en forma sólida la asociación de los factores de riesgo que vinculamos con la enfermedad vascular, con la génesis de EAo. La EAo adquiere entonces, y definitivamente, el carácter de una enfermedad sistémica y probablemente evitable en muchos casos.

Algunos comentarios adicionales. Se consideró solo la EAo que generó internación o cirugía: ello implica que la cantidad de afectados por la enfermedad valvular debe ser mayor que el casi 2% citado. Estudios aleatorizados previos habían demostrado fracaso del tratamiento con estatinas a la hora de prevenir el empeoramiento o progresión de la EAo. Este estudio ofrece una razón: de todos los factores considerados, y si bien estadísticamente significativo, el de menor fuerza de asociación fue justamente la dislipidemia, y fue el único de los tres en que el tiempo de exposición no desempeñó un rol. Uno de cada tres casos de aparición de EAo grave se puede atribuir a la combinación de los tres factores considerados. Esto significa que aún queda mucho por explicar. En este sentido, factores de susceptibilidad genética, y el paso de los años pueden ser responsables mayores. Mientras tanto, un control adecuado de las cifras tensionales parece ser una medida que puede contribuir a disminuir la incidencia de EAo en la población.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Imágenes y diagnóstico de isquemia: ¿cuál es el
mejor método?

Danad I, Szymonifka J, Twisk JW, Norgaard BL, Zarins CK, Knaapen P, et al. Diagnostic performance of cardiac imaging methods to diagnose ischaemia-causing coronary artery disease when directly compared with fractional flow reserve as a reference standard: a meta-analysis. Eur Heart J 2017;38:991-8. http://doi.org/f93k98

En la búsqueda de enfermedad coronaria con repercusión funcional recurrimos en la práctica diaria a diferentes métodos diagnósticos. La gravedad de una lesión determinada en la angiografía coronaria (AC) o en la angiotomografía computarizada coronaria (ATCC) no se correlaciona perfectamente con su capacidad de generar isquemia. A diario empleamos entonces métodos para definir su presencia, entre ellos el ecocardiograma con estrés (EE), la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), la resonancia magnética
cardíaca (RMC) o la reserva fraccional de flujo (RFF) derivada de la ATCC. La RFF, definida en el contexto de la coronariografía, mide el gradiente de presión
generado por una lesión. La medición de la RFF es una herramienta que ayuda en la toma de decisiones al hallarse lesiones en la angiografía coronaria. Su
valor oscila teóricamente entre 0 (ausencia absoluta) y 1 (RFF normal). Se asume en general un valor de corte < 0,80 para definir la presencia de isquemia y, de hecho, su medición se considera el estándar de oro para la determinación de isquemia. Un metaanálisis recientemente publicado establece el rédito diagnóstico de los diferentes métodos que citamos, tomando la determinación de la RFF como referencia. Los autores realizaron una revisión sistemática de todos los estudios publicados en inglés entre 2002 y 2015, que evaluaran métodos diagnósticos de enfermedad coronaria responsable de isquemia y que hubieran tomado la RFF como referencia en al menos el 75% de los pacientes, arterias o segmentos considerados. Se definió para cada método su sensibilidad (S), especificidad (E), odds ratio diagnóstico (ORD), entendido como la capacidad de distinguir entre coronariopatía con y sin repercusión (cuanto más alto el ORD, mayor la capacidad de discriminar). Cumplieron los criterios 23 estudios que incluyeron al menos uno de los métodos considerados, con 1.696 individuos y 4.740 arterias estudiadas. Por RFF se definió enfermedad coronaria hemodinámicamente significativa en el 42% de los pacientes y el 34% de
los vasos.
En el análisis basado en pacientes, la mayor S correspondió a la ATCC, la medición de reserva de flujo derivada de la ATCC y la RMC, 90% en cada uno de los casos. En cambio, la S de la AC fue del 69%, la de SPECT del 70% y la de EE del 77%. La mayor E fue la de la RMC, 94%, seguida por SPECT con 78%. La menor fue la de la ATCC, solo 39%. El mayor ORD fue el de la RMC, 92; muy alejado de los de EE y SPECT (en ambos casos cercanos a 9) y el de la ATCC, casi 7. En el análisis basado en arterias, la mayor S correspondió a la ATCC y la RMC, 91% en ambos casos. La menor fue la de SPECT, con 57%. La mayor E fue la de la RMC, 85%, y la menor fue la de la ATCC, 58%. Nuevamente, el mayor ORD fue el de la RMC. Vale la pena señalar que en todos los análisis la AC presentó una S en torno del 70% y una E cercana al 67%. Una característica esencial de los resultados en general fue su heterogeneidad, influida según el caso por la edad, la presencia de diabetes o de hipertensión arterial y el año de publicación (lo cual
sugiere diferencias a medida que progresa la curva de aprendizaje para la implementación de los métodos más recientes).

Este metaanálisis sugiere varios comentarios. Primero, la S y la E de la AC bordean el 70%: no parecen las cifras adecuadas para un procedimiento al que se entendió durante mucho tiempo como el estándar de oro. En lesiones que entendemos como no significativas, y en lesiones que por el contrario vemos como graves, y “seguramente” generadoras de isquemia, podemos cometer errores al suponer presencia o ausencia de repercusión funcional solo por la apariencia anatómica. Ahora bien, los métodos diagnósticos que empleamos habitualmente (EE, SPECT) parecen tener un rédito diagnóstico superior al de la AC, pero solo ligeramente mayor. En este contexto, la RMC aparece como un método de elevada S y E, y una capacidad diagnóstica muy superior a la de los métodos tradicionales. Como limitación debe mencionarse la falta de equipos en amplias zonas, el costo, la falta de conocimiento por parte de vastos sectores de médicos tratantes acerca de su utilidad. La determinación de la RFF, siendo el estándar de oro, es un procedimiento invasivo, y todavía inaccesible para muchos sistemas. La determinación de la RFF en el contexto de una ATCC podría ser una solución, pero es todavía escasa la información disponible. Hay de cualquier manera algunas limitaciones en esta publicación. No se consideró el rol de la tomografía por emisión de positrones (PET). Algunas de las comparaciones incluyeron escasa cantidad de pacientes (p. ej., la comparación de RMC con RFF se basa en solo 70). En algunos estudios, la medición de la RFF se decidió tras conocer la anatomía coronaria, lo cual puede establecer sesgo. Y si de sesgo se trata, podemos preguntarnos si ha habido comparaciones con RFF que no fueron publicadas por diferentes razones, entre ellas resultados poco alentadores para algunos de los métodos evaluados. De cualquier manera, la información presentada es la más rica hasta ahora conocida; es sí posible que mejoras técnicas, curva de aprendizaje en las técnicas más nuevas, evaluación en poblaciones no consideradas, todo ello, vayan modificando las cifras presentadas. Al mismo tiempo, la mayor difusión y disminución de los costos de los métodos más rendidores contribuirá a una práctica diagnóstica más eficaz

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Por el Dr. Jorge Thierer

Dos análisis reveladores sobre la utilidad y la seguridad de la doble antiagregación plaquetaria

Palmerini T, Della Riva D, Benedetto U, Bacchi Reggiani L, Feres F, Abizaid A, et al. Three, six, or twelve months of dual antiplatelet therapy after DES implantation in patients with or without acute coronary syndromes: an individual patient data pairwise and network meta-analysis of six randomized trials and 11 473 patients. Eur Heart J 2017;38:1034-43. http://
doi.org/f9z3c3

sta F, van Klaveren D, James S, et al. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. Lancet 2017;389:1025-34. http://doi.org/f9tm77

La doble antiagregación plaquetaria (DAP) con aspirina y un inhibidor de los receptores P2 Y12 es la regla tras la angioplastia coronaria (AC) con implante de un stent y en el contexto de un síndrome coronario agudo (SCA) con o sin el implante de stent. La duración necesaria de la DAP se sigue debatiendo, de acuerdo con el cuadro clínico, el tipo de stent, metálico o liberador de drogas (SLD), y el balance entre el riesgo de nuevos eventos isquémicos y el riesgo de complicaciones, especialmente sangrado. Presentamos dos publicaciones con datos de interés.
En principio, un nuevo metaanálisis sobre el particular, que incluyó ensayos clínicos en pacientes estables o con un SCA, en los que se hubiera implantado SLD y se hubiera asignado aleatoriamente DAP de breve duración (3-6 meses) versus DAP prolongada, ≥ 1 año (con los datos censurados al año para definir el efecto hasta ese momento). Fue un metaanálisis de datos individuales, lo cual aumenta la confiabilidad de las conclusiones, y empleó el método de metaanálisis en red, que permite establecer comparaciones entre distintos grupos de interés aun cuando no haya habido comparación directa en los estudios. Se incluyeron seis estudios aleatorizados, con un total de 11.473 pacientes: 41,5% con SCA (dos tercios de ellos con biomarcadores negativos) y 58,5% estables.
Lógicamente, los pacientes con SCA tuvieron al año mayor riesgo de presentar infarto agudo de miocardio (IAM) o trombosis definida o probable del stent (HR 1,5, IC 95% 1,12-2). En el análisis por intención de tratar, la DAP de breve duración no se asoció con diferente tasa de eventos que la prolongada en seguimiento al año: HR 1,15, IC 95% 0,88-1,51 (p = ns). Pero un análisis más fino mostró tendencia a que los resultados difirieran según el cuadro clínico.
En el contexto de los SCA, la DAP breve se asoció con mayor riesgo de IAM o trombosis del stent respecto de la DAP prolongada: HR 1,48, IC 95% 0,98-1,22 (p= 0,059). En cambio, entre los pacientes estables no hubo diferencia alguna: HR 0, 93, IC 95% 0,65-1,35.
Donde la diferencia sí fue uniforme fue en el riesgo de sangrado: la DAP breve se asoció con menor riesgo de sangrado mayor (HR 0,50, IC 95% 0,30-0,83) y de
cualquier sangrado (HR 0,67, IC 95% 0,47-0,91), sin que influyera el cuadro clínico por el que se realizó la angioplastia. Un análisis por protocolo (en el que solo se considera a los pacientes que en cada rama cumplen efectivamente con el tratamiento adjudicado) mostró resultados similares.
El metaanálisis en red sugirió que en el contexto de SCA, comparada con la DAP de 1 año, la DAP muy breve (3 meses) fue la efectivamente asociada con mayor riesgo de nuevo evento isquémico (HR 2,08, IC 95% 1,10-3,93), pero no la DAP de 6 meses (HR 1,28, IC 95% 0,73-2,27). No hubo diferencias en el caso de los pacientes estables. Tanto la DAP de 3 como la de 6 meses se asociaron con menor riesgo de sangrado que la de 1 año.
También al riesgo de sangrado se refiere la segunda publicación. Si bien al momento de decidir la extensión temporal de la doble antiagregación plaquetaria (DAP) tras la colocación de un stent uno de los factores para tener en cuenta es el riesgo de sangrado, no existe un algoritmo validado que ayude a adoptar conducta.
A llenar este vacío se consagraron los autores de un nuevo puntaje, el PRECISE DAPT. Consideraron datos de diferentes estudios aleatorizados que compararon
diferente extensión de DAP tras el implante de un stent coronario, y generaron un puntaje de riesgo de sangrado, que validaron luego con los datos de dos cohortes de pacientes tratados con AC: la de un estudio aleatorizado de grandes proporciones, el PLATO, y la de un registro suizo de pacientes igualmente
intervenidos.
El set de derivación consistió en 14.963 pacientes de ocho estudios aleatorizados, algunos de ellos considerados en el análisis de la publicación anterior. En el 88% de los casos, la DAP consistió en aspirina y clopidogrel; en el 12% restante la aspirina se asoció con prasugrel o ticagrelor. El punto final primario fue la ocurrencia de sangrado TIMI mayor o menor luego de 7 días de realizada la angioplastia, para descartar los sangrados atribuibles al procedimiento.
La mediana de seguimiento fue de 18 meses, y la incidencia de sangrado fue del 1,25% anual, con sangrado mayor en más de la mitad de los casos. Considerando
los datos individuales de los pacientes en un análisis multivariado, se definieron cinco predictores independientes de sangrado: edad, depuración de creatinina, hemoglobina, recuento leucocitario y sangrado previo. En base a estos predictores se construyó un puntaje pronóstico con un área bajo la curva ROC aceptable: 0,71 para predecir sangrado mayor, 0,73 para predecir cualquier sangrado. La capacidad discriminativa fue algo menor para los tratados con prasugrel y mayor para los tratados con inhibidores de la bomba de protones. En el set de validación, el área ROC fue de 0,70 en la cohorte del PLATO y de 0,66 en el registro suizo.
El puntaje permitió dividir a los pacientes en cuartiles de riesgo (muy bajo, bajo, moderado y alto). Entre los pacientes de riesgo alto de sangrado, una DAP de
12-24 meses se asoció con exceso significativo de sangrados respecto de la de 3-6 meses, con una diferencia absoluta de riesgo de 2,6 eventos por cada 100 pacientes tratados. No hubo entre ellos reducción significativa en la incidencia de eventos isquémicos (infarto agudo, trombosis del stent, accidente cerebrovascular o nueva revascularización) con una DAP prolongada respecto
de una breve. En cambio, en los tres cuartiles de menor riesgo la situación fue la inversa: no hubo diferencia en la incidencia de sangrado con DAP prolongada respecto de breve, pero sí menor incidencia de eventos isquémicos: 1,53 menos por cada 100 pacientes tratados. Resultados similares se presentaron al considerar solo los pacientes con SCA.
Los datos de ambas publicaciones abonan la idea de que la duración óptima de la DAP difiere según el paciente, su cuadro clínico, el riesgo de eventos isquémicos y de sangrado. El primero de los metaanálisis sugiere que en pacientes estables, con angioplastia electiva, no es necesario extender la DAP hasta el año. En cambio, en aquellos que han cursado un SCA sin duda debería preferirse DAP más prolongada, porque el riesgo de un nuevo evento isquémico persiste. Ahora bien, el riesgo de sangrado siempre es mayor cuanto más extenso es el doble tratamiento, y eso también debe pesar en la decisión. En ese sentido, el puntaje PRECISE DAPT puede ayudarnos a predecir riesgo y, por ende, auxiliarnos en la adopción de conducta, aun cuando el rendimiento evaluado por la curva ROC no sea superlativo: discriminaremos adecuadamente el riesgo en unos 2 de cada 3 casos. Un punto de interés es el hallazgo de que si el riesgo de sangrado es alto, la DAP prolongada no ofrece ventaja en cuanto a lareducción de eventos isquémicos; esto es que el mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas podría señalar a aquellos pacientes en los cuales, además, el rédito de empeñarse en una terapia prolongada sería nulo. Esto es que la posibilidad de éxito y la de sangrado están indisolublemente unidas. Poco a poco el cuerpo de evidencia va ordenando los conceptos. El punto es ahora tener la información más precisa para no equivocarnos a la hora de decidir lo que sin duda es una conducta de base fuertemente individual: el paciente, sus comorbilidades, la lesión, el tipo de stent y su generación, las circunstancias y el resultado del procedimiento, la adherencia al tratamiento, el riesgo de complicaciones.