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Por el Dr. Jorge Thierer

Genética, estilo de vida y su repercusión sobre eventos coronarios

Khera AV, Emdin CA, Drake I, Natarajan P, Bick AG, Cook NR, et al. Genetic risk, adherence to a healthy lifestyle, and coronary disease. N Engl J Med 2016;375:2349-58. http://doi.org/f9fv94

La enfermedad coronaria es multicausal. A la existencia de los factores de riesgo tradicionales se ha sumado en la última década el conocimiento de, por el momento, unos 50 determinantes genéticos, polimorfismos de nucleótidos simples, cuya presencia se asocia con mayor riesgo de desarrollo de enfermedad coronaria. Si la enfermedad coronaria está, al menos en parte, determinada genéticamente, ¿tendrá sentido modificar el estilo de vida? El estudio que presentamos ayuda a responder esta pregunta.

Consideró tres estudios de cohorte que comenzaron hace 25 a 30 años: el estudio ARIC (de los Estados Unidos, que incorporó adultos de entre 45 y 64 años), el WGHS (derivado del WHS, que incorporó mujeres profesionales de la salud) y el MDCS (que incluyó participantes de entre 44 y 73 años en Malmö, Suecia). Además, tuvo en cuenta a los participantes del estudio BioImage, que enroló participantes de entre 55 y 80 años en riesgo para enfermedad cardiovascular, en los que a partir de 2008 se realizaron estudios por imágenes (entre ellos, determinación del puntaje de calcio). En cada uno de ellos se contó con material genético. Se elaboró un puntaje considerando el efecto aparejado por cada uno de los alelos de cada polimorfismo. De esta manera se contó con el valor del puntaje para cada uno de los participantes, definiendo el riesgo de evento coronario determinado genéticamente. El puntaje se dividió en quintiles; el quintil superior correspondió a riesgo alto, el inferior a riesgo bajo y el resto a riesgo intermedio. Por otra parte, se definió la presencia o no de un estilo de vida saludable, considerando cuatro criterios: no fumar, no ser obeso (índice de masa corporal < 30), no ser sedentario (actividad física al menos una vez por semana) y tener una dieta sana (definida por al menos la mitad de las siguientes: ingesta aumentada de frutas, nueces, vegetales, granos enteros, pescado e ingesta reducida de carnes procesadas o rojas no procesadas, granos refinados, grasas trans, bebidas azucaradas y sodio). Se consideró un estilo saludable a la presencia de al menos tres criterios, intermedio a la presencia de dos y no saludable a la presencia de uno o ninguno.

El punto final primario fue un compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), revascularización coronaria o muerte de ese origen. Se consideraron en el seguimiento 7.814 participantes del estudio ARIC, 21.222 del WGHS y 22.389 del MDCS. La mediana de seguimiento osciló entre 18,8 y 20,5 años según el estudio. Ajustando por sexo, edad, nivel educativo y antecedentes familiares, se demostró para cada estudio un gradiente de riesgo de eventos coronarios en relación con el puntaje genético: pertenecer al quintil más alto se asoció con un exceso de riesgo del 91% (HR 1,91, IC 95% 1,752,09) respecto del quintil más bajo, mientras que los quintiles de riesgo intermedio tuvieron un HR menor, pero estadísticamente significativo. El incremento del puntaje genético se asoció con un ligero incremento del colesterol LDL, pero fue independiente de los otros factores de riesgo tradicionales.

A su vez, cada una de las conductas favorables se asoció con disminución del riesgo de eventos: del 44% con no fumar, del 34% con no ser obeso, del 12% con realizar actividad física y del 9% con una dieta sana. Un estilo de vida no saludable implicó un HR de 1,71 a 2,27 según la cohorte. Lo remarcable del estudio es que en cada categoría de riesgo determinado genéticamente, un estilo saludable respecto de uno no saludable implicó un marcado y similar descenso del riesgo, de entre 45% y 47%. Por ejemplo, en el estudio ARIC, aquellos en el quintil más alto de riesgo genético tuvieron a los 10 años el 10,7% de eventos si su estilo de vida era no saludable y el 5,1% si era saludable. A la inversa, en el quintil de menor riesgo genético, un estilo de vida saludable se asoció con 3,1% de eventos a los 10 años, pero con 5,8% si era no saludable. Nótese entonces que fueron similares las tasas de eventos de los participantes con riesgo alto pero conducta saludable y riesgo bajo con conducta no saludable.

En el estudio BioImage se evidenció mayor calcificación coronaria cuanto más alto el puntaje de riesgo genético, pero nuevamente la conducta saludable se asoció con menor riesgo de calcificación en cada categoría respecto de un estilo de vida desfavorable.

Este elegante estudio confirma el valor de la genética en la determinación de la incidencia de eventos coronarios, más allá de los factores de riesgo tradicionales. Pero paralelamente abre un camino de optimismo: parece haber, más allá de los genes, un lugar importante para nuestra conducta en la definición de la suerte que nos tocará. Evitar el tabaquismo, mantener una dieta adecuada, un peso no excesivo y hacer algo de actividad física se asocian con reducción a la mitad del riesgo que los genes determinan. ¿Por qué decimos “parece”? Simplemente porque la conducta favorable no fue asignada en forma aleatoria. Podría aducirse que más allá del estilo de vida saludable hay otros factores desconocidos, que obran a la manera de confundidores y son los verdaderos responsables de la reducción del riesgo. Hay evidencia que sugiere que nuestro comportamiento también tiene determinación genética, y que los genes tienen que ver, por ejemplo, con la adicción al tabaco o con la obesidad. Por ahora, sin embargo, la evidencia que presentamos nos resulta convincente. Es biológicamente plausible, se repite por separado en cada una de las tres cohortes y coincide con los hallazgos del estudio por imágenes. Genética y comportamiento, las llaves para acercarnos a nuestro futuro. No podemos modificar la dotación genética. Pero porque podemos modificar nuestra conducta, aun cuando los genes nos empujaran en una dirección, es que el consejo de vida saludable sigue siendo imperioso.

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Por el Dr. Jorge Thierer

La prediabetes predice mayor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad: un metaanálisis

Huang Y, Cai X, Mai W, Li M, Hu Y. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all cause mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016;355:i5953. http://doi.org/b4zx

La prediabetes (PD) es una condición clínica que cabalga entre un estatus glucémico normal y la diabetes instalada. Dos condiciones que no siempre coinciden permiten definirla: la disminución de la tolerancia a la glucosa (DTG), definida cuando en una prueba de tolerancia oral a la glucosa se alcanza a las 2 horas un valor de entre 140 y 200 mg/dl y la glucosa alterada en ayunas (GAA), cuando el valor de la glucemia matutina está elevado sin llegar a los 126 mg/dl que definen diabetes. No hay una definición única de GAA: para la Organización Mundial de la Salud (OMS) es un valor entre 110 y 126 mg/dl, mientras que la Asociación Americana de Diabetes (AAD) la define entre 100 y 126 mg/dl. Algunas sociedades consideran también el valor de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y acá tampoco hay coincidencia: la AAD plantea un valor entre 5,7% y 6,4%, mientras que el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia del Cuidado de Gran Bretaña (NICE) eleva el valor a uno entre 6% y 6,4%. Es claro que todas estas condiciones predicen la aparición de diabetes, y se hace especial hincapié ante su presencia en modificar el estilo de vida, específicamente incrementar la actividad física y modificar pautas alimentarias, para prevenir la consecuencia de la diabetes instalada. Ahora bien, mientras las consecuencias perjudiciales de la diabetes son por todos conocidas, con incremento de la mortalidad total, enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y renal, amputación y ceguera, no hay información tan precisa acerca del valor pronóstico de eventos duros de las diversas condiciones englobadas bajo el rótulo de PD.

Presentamos un metaanálisis de grandes dimensiones que aclara muchos de estos puntos. Consideró PD a cualquiera de las condiciones anteriormente citadas, e incluyó a los estudios prospectivos de cohorte en que esta condición (en alguna de sus definiciones) se hubiera considerado basalmente y se hubiera explorado su asociación con eventos. Quedaron definidos 53 estudios con 1.611.339 participantes. Todos excepto uno excluyeron pacientes con glucemia en ayunas > 126 mg/dl.

En 25 estudios se reportó la asociación de PD con mortalidad total. La DTG se asoció con un exceso de riesgo significativo (RR 1,32) y lo mismo sucedió con la GAA, con un RR de 1,13 con cualquiera de sus dos definiciones (OMS o ADA). En análisis de sensibilidad, el mayor riesgo de mortalidad en la definición de GAA de la AAD (valor de corte en 100 mg/dl) se dio solo en los menores de 55 años, y no en los de mayor edad (p = 0,009). En general, el riesgo vinculado con la DTG fue significativamente mayor que el relacionado con la GAA (p < 0,001). En cambio, las definiciones basadas en la HbA1c no se asociaron con mayor mortalidad.

En lo que respecta a eventos cardiovasculares (35 estudios), cualquier definición de PD (GAA, DTG o HbA1c elevada) se asoció con exceso significativo de riesgo, con RR entre 1,13 y 1,30, sin diferencia significativa entre ellas. En 24 estudios se evaluó específicamente riesgo de evento coronario y los hallazgos fueron similares; y en 18 que exploraron la asociación con accidente cerebrovascular resultó que la DTG o la GAA mostraron exceso de riesgo (RR entre 1,06 y 1,20), pero al igual que con mortalidad total, la elevación de la HbA1c no fue pronóstica per se. El valor pronóstico de la PD no se redujo al ajustar por tabaquismo.

El gran mérito de este estudio radica en la gran cantidad de observaciones y en haber explorado todas las definiciones de PD. Una duda razonable que se plantea es cuánto del exceso de riesgo se debe a la PD y cuánto a la aparición en el seguimiento de diabetes instalada. De hecho, en la mayoría de los casos no hubo medición de glucemia en el seguimiento, por lo que carecemos de ese dato. ¿Cómo proceder frente a la PD? Modificar el estilo de vida y la alimentación, sin duda. La AAD recomienda además medicación en aquellos que combinan GAA con DTG y que además tienen una de las siguientes condiciones: edad < 60 años, índice de masa corporal > 35, triglicéridos elevados o HDL colesterol miliares de primer grado diabéticos o HbA1c > 6%. En todo caso, es claro que valores elevados de glucemia que no llegan al valor de corte para diabetes señalan una población que debe ser seguida exhaustivamente. El mayor peso pronóstico de la DTG respecto de la GAA refuerza la importancia de llevar a cabo la prueba de tolerancia oral a la glucosa para terminar de caracterizar al paciente. Que la GAA, considerando el valor de corte de 100 mg/dl, sea pronóstica específicamente en menores de 55 años puede significar que es en este rango etario donde debemos ser más activos ante alteraciones aparentemente “menores”.

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Por el Dr. Jorge Thierer

La revascularización coronaria con doble mamaria no parece ofrecer beneficios respecto de la cirugía tradicional

Taggart DP, Altman DG, Gray AM, Lees B, Gerry S, Benedetto U, et al; ART Investigators. Randomized trial of bilateral versus single internal-thoracic-artery grafts. N Engl J Med 2016;375:2540-9. http://doi. org/b4zz

La cirugía de revascularización coronaria usual consiste en el empleo de un puente con arteria mamaria izquierda (MI) a la arteria descendente anterior, y puente con arteria radial y/o puentes venosos adicionales al resto de los vasos que haya que suplir. La superioridad del puente mamario sobre los puentes venosos ha llevado a algunos cirujanos a emplear también la mamaria derecha, esto es, un tratamiento con ambas mamarias (DM) a fin de lograr mejores resultados. De hecho, estudios observacionales han llegado a sugerir que el tratamiento con DM se asocia con mejor evolución y descenso de la mortalidad alejada respecto de un esquema con solo la MI (simple mamaria, SM). Ahora bien, el empleo de DM no es habitual, y ello se debe a que es técnicamente más complejo, a que se asocia con una tasa mayor de infección de la herida esternal y a que no hay evidencia firme de estudio aleatorizado. En este sentido, el estudio ART intenta dar una respuesta a este problema. Iniciado en 2004, asigna pacientes con lesión de más de un vaso y que no requieran cirugía valvular asociada con tratamiento con SM o DM. El estudio tiene como punto final primario la mortalidad a los 10 años. Con una estimación del 20% de mortalidad con DM y del 25% con SM, se ha considerado que 2.928 pacientes ofrecen un poder de 90% para demostrar esa diferencia con un valor de p < 0,05. Los autores han publicado recientemente los resultados a 5 años. Entre 2004 y 2007 se incorporaron al estudio 3.102 pacientes (1.554 a SM y 1.548 a DM). La edad media fue de 63 años y poco más del 85% eran hombres. El 42% tenían infarto previo. Del grupo asignado a SM, el 96,1% recibió efectivamente dicho puente, pero del asignado a DM el plan no se cumplió en el 16% de los casos. El 40% de los procedimientos fue cirugía sin bomba de circulación extracorpórea. No hubo diferencias en el empleo concomitante de medicación a lo largo del seguimiento, con un 89% de uso de aspirina y estatinas, 76% de betabloqueantes y 73% de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. A los 5 años no hubo diferencias en la mortalidad: 8,4% con SM versus 8,7% con DM. Tampoco en un punto final combinado de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular: 12,7% versus 12,2%, respectivamente. La única diferencia relevante entre ambos grupos fue la tasa de complicación de la herida esternal (3,5% con DM vs. 1,9% con SM), que se tradujo en mayor necesidad de reconstrucción (1,9% vs. 0,6%). No hubo diferencias en subgrupos según la edad, sexo, uso de puente radial, número total de puentes o diabetes. Un análisis post hoc sugiere que la disección cuidadosa de las mamarias (la llamada técnica de esqueletización) se asoció con una tasa menor de complicación esternal. En algunos estudios observacionales se había planteado que la revascularización con DM podía asociarse con hasta un 20% de mejora en el pronóstico. Este ensayo aleatorizado viene a discutir el supuesto. Entre las razones que pueden plantearse para explicar la falta de diferencias hasta el momento entre ambas estrategias hay algunas que son del resorte de los cirujanos. Algunas técnicas (puentes en Y, injerto in situ, uso de la segunda mamaria como puente libre) pueden asociarse con diferentes tasas de éxito alejado. Sin embargo, preferimos otras explicaciones. En primer lugar, el empleo adecuado de medicación puede atenuar las diferencias esperables entre SM y DM. La vida de los puentes venosos puede incrementarse con un control
más adecuado de los factores de riesgo. El seguimiento está planeado a 10 años. Se ha cumplido la mitad. A ello debemos sumar que un sexto de los pacientes en DM no recibió el tratamiento planeado. Todo ello sin dudas disminuye el poder del estudio para encontrar la diferencia buscada. Deberán separarse mucho las curvas en los siguientes 5 años para que el objetivo del estudio se cumpla.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Cirugía bariátrica versus tratamiento médico en diabéticos obesos: mejores resultados metabólicos a 5 años

Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, Wolski K, Aminian A, Brethauer SA, et al; STAMPEDE Investigators. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes- 5-year outcomes. N Engl J Med 2017;376:641-51. http://doi.org/b4z2

Estudios observacionales y algunos aleatorizados en pacientes obesos y diabéticos han sugerido que la cirugía bariátrica se asocia con mejores resultados que el tratamiento médico convencional para lograr un control adecuado de la diabetes, evidenciado en un descenso más significativo de los valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c). Acaban de publicarse los datos del seguimiento a 5 años del estudio STAMPEDE, que ratifican estos supuestos. El estudio STAMPEDE fue aleatorizado, controlado, unicéntrico y no ciego. Incluyó pacientes con índice de masa corporal (IMC) entre 27 y 43, diabéticos, con HbA1c > 7% y los asignó en forma aleatoria y en relación 1:1:1 a cirugía de bypass gástrico (BP), banda gástrica (BG) y tratamiento médico (TM) exclusivo. El punto final primario del estudio fue la proporción de pacientes que alcanzaran un valor de HbA1c de 6% a los 5 años. Se incorporaron 150 pacientes, de los cuales 134 recibieron el tratamiento adjudicado y tuvieron el seguimiento completo. De ellos, el 66% eran mujeres, la edad media fue de 49 años, el IMC promedio de 37, la media de HbA1c de 9,2% y el tiempo medio de diabetes algo superior a los 8 años. En seguimiento a 5 años, un valor de HbA1c de 6% fue alcanzado por el 5% de los pacientes en TM, por el 29% de los sometidos a BP (p = 0,03 respecto de TM) y por el 23% de los tratados con BG (p = 0,07 respecto de TM). Una duración de diabetes menor de 8 años y el tratamiento con BP fueron los únicos predictores en el análisis multivariado de alcanzar el punto final. Ningún paciente en TM pudo lograr un valor de HbA1c de 6% o menos sin requerir medicación, frente al 22% de los pacientes con BP y el 15% de aquellos con BG. Un objetivo menos ambicioso, un valor de HbA1c ≤ 7%, fue alcanzado por el 21% de los pacientes en TM frente al 51% con BP y el 49% con BG, en ambos casos con p < 0,05 respecto de TM. El descenso medio de HbA1c a los 5 años fue del 0,3% con TM y del 2,1% con ambas ramas de cirugía. El descenso medio de peso fue de poco más de 5 kg con TM, de 23 kg con BP y de 18,6 kg con BG. A los 5 años requería insulina el 40% de los pacientes en TM, frente al 12% en BP y al 11% en BG. También a los 5 años, no requería ninguna medicación solo el 2% de los pacientes del grupo TM, frente al 45% en BP y al 25% en BG. La cirugía se asoció con mejor perfil metabólico, con aumento del colesterol HDL y descenso de la trigliceridemia, ambos significativos respecto de TM. La ventaja de la cirugía sobre TM no difirió entre aquellos con IMC mayor o menor de 35. Este estudio confirma el efecto beneficioso de una reducción significativa de peso sobre la evolución de la diabetes, llegando en algunos casos a su remisión. Puede que el punto final primario (HbA1c ≤ 6%) haya sido muy ambicioso; un objetivo más acorde a lo que plantean las guías de tratamiento (una HbA1c ≤ 7%) fue alcanzado por la mitad de los pacientes sometidos a cirugía. Es claro que la indicación debe hacerse cuando las medidas habituales de tratamiento de la obesidad (comenzando por dieta y actividad física) han fracasado. Si bien la recomendación de cirugía suele hacerse en pacientes con un IMC > 40 o > 35 con factores de riesgo adicionales, en el contexto de la diabetes con pobre respuesta a medicación se admite que pueda llevarse a cabo incluso con cifras menores, como sucedió en más de la tercera parte de los participantes en este estudio. Los mecanismos por los cuales la cirugía actúa como modulador metabólico incluyen, pero no se limitan, el aumento de la sensibilidad a la insulina vinculado a la disminución del IMC y un aumento en la producción de incretinas. Es claro que la cirugía no cura la diabetes, y que faltan estudios a largo plazo que revelen qué es lo que sucede a 10 o 15 años de la intervención. De igual manera, la recuperación del peso perdido pondrá de manifiesto nuevamente la enfermedad. Como limitaciones pueden citarse el número bajo de pacientes y el seguimiento todavía poco extenso para que se puedan detectar diferencias en puntos finales clínicos (enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, ceguera). Nuevos estudios contribuirán a aclarar el panorama.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Implante transcatéter de válvula aórtica versus cirugía de reemplazo valvular en pacientes con estenosis aórtica grave y riesgo quirúrgico intermedio: un metaanálisis Siemieniuk RA, Agoritsas T, Manja V,

Siemieniuk RA, Agoritsas T, Manja V, Devji T, Chang Y, Bala MM, et al. Transcatheter versus surgical aortic valve replacement in patients with severe aortic stenosis at low and intermediate risk: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016;354:i5130. http://doi. org/bw5w

El implante transcatéter de válvula aórtica protésica (TAVI) se comparó con la cirugía de reemplazo (CRV) en pacientes con estenosis aórtica grave sintomática de riesgo intermedio (puntaje STS entre 4 y 8) en el estudio PARTNER 2 A, al que nos referimos en esta sección en un número anterior (Rev Argent Cardiol 2016;84:290-296). Como recordaremos, en dicho estudio el TAVI resultó no inferior a la cirugía, con RR de 0,92 (IC 95% 0,77-1,09). Con el TAVI hubo significativamente más eventos vasculares, pero una incidencia menor de sangrado grave, fibrilación auricular (FA) o insuficiencia renal aguda (IRA). No hubo diferencia significativa en la indicación de marcapasos definitivo. Específicamente en el caso del abordaje transfemoral, hubo reducción del punto final primario (muerte o accidente cerebrovascular incapacitante) respecto de la cirugía en el límite de la significación estadística (p = 0,05). Desde entonces se publicaron algunos metaanálisis, que consideraron además otros estudios en población similar. El que traemos a colación tiene como característica de interés el haber considerado, a la hora de elegir los puntos finales, la opinión no solo de los expertos, sino también la de los pacientes. La calidad de la evidencia para cada punto final se evaluó de acuerdo con los criterios GRADE. Incluyó cuatro estudios que compararon TAVI con CRV en pacientes con estenosis aórtica grave sintomática y puntaje STS < 8%, dos de los Estados Unidos (uno de ellos el PARTNER 2 A) y dos europeos, con un total de 3.179 pacientes, el 54% hombres y la mayoría con edad superior a los 80 años. Entre los pacientes que recibieron implante percutáneo (n = 1.308), este fue transfemoral en casi el 95% de los casos. Entre los que recibieron implante no percutáneo (n = 269), fue transapical en más del 75%. En una mediana de seguimiento de 2 años no hubo diferencias de mortalidad: 20,2% con TAVI, 21,9% con CRV (HR 0,86, IC 95% 0,74-1,01). Hubo sí con TAVI fuerte tendencia a reducción de accidente cerebrovascular (ACV), con HR de 0,81, IC 95% 0,63-1,01, y reducción de la incidencia de IRA, HR de 0,48, IC 95% 0,27-0,84. Pero para cada uno de estos puntos finales surgieron diferencias al considerar por separado las dos formas principales de acceso. Con el acceso transfemoral en comparación con la CRV se verificó un descenso significativo de la mortalidad (del orden del 21%) y de la incidencia de IRA y fuerte tendencia a reducción del ACV. En cambio, con el acceso transapical hubo tendencia al aumento de la mortalidad (HR 1,34, IC 95% 0,91-1,97), del ACV (HR 1,67, IC 95% 0,97-2,87) y de la IRA (HR 1,54, IC 95% 0,97-2,87). De acuerdo con la escala GRADE, la calidad de la evidencia osciló entre moderada y alta para cada uno de los hallazgos citados. En forma global, el TAVI se asoció con reducción significativa del sangrado, de la incidencia de FA y del tiempo de internación (entre 3 y 4 días menos). Pero fueron más frecuentes con TAVI a los 2 años la reintervención aórtica (RR 3,25, IC 95% 1,29-8,14; 7 eventos más por cada 1.000 pacientes), la necesidad de marcapasos definitivo (RR 2,45, IC 95% 1,17-5,14; 134 eventos más por cada 1.000 pacientes) y la presencia de insuficiencia aórtica moderada a grave. Fue también mayor la incidencia de nuevos síntomas de insuficiencia cardíaca (exceso de 6% en términos absolutos). Este metaanálisis contribuye a señalar que al referirnos a TAVI debemos tener en cuenta el tipo de acceso a la hora de esperar resultados. Comparado con la CRV, el acceso transfemoral se traduce en reducción de mortalidad y de IRA y fuerte tendencia al descenso del ACV. El acceso transapical, en cambio, aparece vinculado a tendencia al aumento del riesgo para cada uno de estos eventos. Visto así, y en pacientes juzgados inoperables en la práctica cotidiana, si el único acceso posible fuera el transapical, la decisión debería ser muy meditada. En forma global se confirma la menor incidencia de sangrado y FA, y como punto desfavorable aparece la mayor necesidad de reintervención y de implante de marcapasos definitivo (casi 14% de exceso). Algunos puntos quedan por precisar. El primero, que el tiempo de seguimiento promedio aún es corto para definir la durabilidad del TAVI y la necesidad de reintervención alejada. Ya a 2 años parece haber cierto exceso; ¿cuál será la incidencia de reintervención a, digamos, 5 o 10 años? En pacientes muy ancianos, esto puede no ser un reparo; en pacientes más jóvenes puede ser un motivo de duda para elegir TAVI. En segundo lugar, la evidencia proviene de pacientes y centros seleccionados, con operadores experimentados. La curva de aprendizaje, el entorno y las comorbilidades son factores sin duda decisivos en el caso individual. La técnica continúa desarrollándose, aparecen nuevos dispositivos; es de esperar que los resultados serán progresivamente mejores. Por último, seguimos esperando por estudios de costo-efectividad que contribuyan a definir el lugar del TAVI en el tratamiento de estos pacientes de no alto riesgo quirúrgico.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Antiinflamatorios no esteroides y riesgo de insuficiencia cardíaca: un análisis sobre más de 8 millones de usuarios

Arfe A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, Nicotra F, Zambon A, Kollhorst B, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ 2016;354:i4857. http://doi.org/bw48

El empleo de antiinflamatorios no esteroides (AINE), tanto los tradicionales como los inhibidores selectivos de la COX2, se ha sido vinculado con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca (IC). De hecho, las 643 principales guías de práctica consideran a los AINE dentro de las drogas cuyo uso en pacientes con IC debe restringirse. Un metaanálisis de más de 600 estudios aleatorizados de AINE versus placebo señala una duplicación de la incidencia de IC con el consumo de la medicación. Ahora bien, no está claro si este efecto de los AINE es común a todos ellos, ni la relación con la dosis recibida. Dentro de un proyecto destinado a evaluar la seguridad del consumo de AINE, y sus efectos adversos gastrointestinales y cardiovasculares, los autores del trabajo que presentamos desarrollaron un estudio casocontrol para responder estos interrogantes.

Se trata de un estudio fundamentado en registros electrónicos de cinco bases de datos sanitarios de cuatro países europeos que cubrieron con diferentes ventanas de tiempo el período entre 1999 y 2010: 1 base holandesa (n = 2,2 millones de personas), 2 italianas (n = 10,4 millones), 1 base alemana (n = 13,7 millones) y 1 del Reino Unido (n = 11,1 millones). En este total de más de 37 millones de individuos se seleccionó una cohorte con aquellos que entre 2000 y 2010 hubieran recibido por primera vez una prescripción de AINE. La fecha de esa primera prescripción fue la de entrada en la cohorte. Se excluyó a los que hubieran recibido AINE en el año previo a la fecha citada o hubieran sido internados por IC como diagnóstico primario en el mismo período, y a aquellos con cáncer, excepto cáncer de piel no melanoma. Dentro de la cohorte se desarrolló luego un estudio caso-control anidado: se definió caso al paciente internado por IC en el seguimiento, y cada caso fue apareado con hasta 100 controles (tratados con AINE que no desarrollaron IC) por sexo, edad y momento de ingreso a la cohorte (dentro de los 28 días). Se consideraron por separado 23 AINE tradicionales y 4 inhibidores de la COX2. Se establecieron tres categorías de uso de AINE de acuerdo con la relación temporal con la internación por IC: corriente (dentro de los 14 días), reciente (entre 15 y 183 días) o pasada. Se categorizó también la intensidad del consumo de acuerdo con la relación con la dosis diaria definida (DDD) para cada AINE: bajo (≤ 0,8 DDD), medio (0,9-1,2 DDD), alto (1,3-1,9 DDD) o muy alto (≥ 2 DDD).

Entre casi 10 millones de nuevos usuarios de AINE se definieron 92.163 casos de internación por IC, que fueron apareados con 8.246.403 controles. La edad media osciló entre 76 y 77 años, y alrededor del 45% eran hombres. En los casos fue mayor la prevalencia de comorbilidades (fundamentalmente patología cardíaca), el consumo de drogas cardiovasculares y el antecedente de IC como diagnóstico secundario en una internación en el último año, o como diagnóstico en ambulatorio (9,1% vs. 2,5%). El 17,4% de los casos y el 14,4% de los controles fueron usuarios corrientes de AINE. Los AINE más empleados fueron diclofenac, nimesulida e ibuprofeno entre los tradicionales y celecoxib y rofecoxib entre los inhibidores de la COX2. Los usuarios corrientes de AINE tuvieron en general un aumento del riesgo de desarrollar IC respecto de los pasados: OR (ajustado por características clínicas y demográficas) de 1,19, IC 95% 1,17-1,22. Ahora bien, el aumento del riesgo no fue similar para todos los AINE. Considerados individualmente, los asociados de manera significativa en análisis multivariado con exceso de riesgo de IC, al contrastar uso corriente versus uso pasado fueron ketorolac, indometacina, piroxicam, diclofenac, ibuprofeno, nimesulida, naproxeno, rofecoxib y etorocoxib. Los OR oscilaron entre 1,16 para el naproxeno y 1,83 para el ketorolac. El celecoxib, en cambio, por ejemplo, se asoció con un OR de 0,96. Cuando se comparó el uso reciente de AINE con el uso pasado, no se verificó aumento del riesgo de IC.
Al considerar las dosis relacionadas con el aumento del riesgo, se constató tendencia a mayor riesgo cuanto más altas eran las dosis para el diclofenac (droga con la que el exceso de riesgo se concentró justamente en las dosis muy altas, con un OR de 2,2, frente a un OR en derredor de 1 para el resto de las dosis), el piroxicam, la indometacina, el rofecoxib y el etorocoxib.
EEn general, la asociación del uso de AINE con mayor riesgo de desarrollar IC se ha adjudicado a su acción vasoconstrictora, a la capacidad de antagonizar el efecto vasodilatador de las prostaglandinas y a la disfunción renal que pueden ocasionar. El análisis que presentamos tiene como fortaleza fundamental el haberse llevado a cabo sobre bases de datos electrónicos de enorme cantidad de pacientes. Ello permite un análisis detallado de cada una de las drogas por separado. Factores farmacodinámicos y farmacocinéticos individuales de la medicación, pero también la posibilidad de que el perfil de los usuarios de diferentes AINE difiera en cuanto a factores asociados con mayor riesgo de IC, obrando a la manera de confundidor en la relación, pueden ser responsables de esta vinculación diferencial. Es de destacar que en muchos de los casos el riesgo se da con dosis altas o muy altas, pero que por ejemplo con indometacina ya desde dosis medias el riesgo está incrementado. El otro punto destacable es que el evento índice fue la internación por insuficiencia cardíaca como diagnóstico primario. Podemos preguntarnos entonces acerca de la IC que no requiere internación, o de la que acompaña a otra causa de admisión: ¿Serán también en estos casos los AINE un factor de riesgo? En ocasiones, estas drogas son imprescindibles; en otras no, o sí, pero en dosis más bajas. En esas situaciones deberíamos concentrarnos, en principio, para prevenir nuevos casos de IC.

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Por el Dr. Jorge Thierer

Tromboembolia pulmonar: una causa de síncope poco tenida en cuenta

Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Ciammaichella M, Perlati M, Mumoli N, et al. Prevalence of pulmonary embolism among patients hospitalized for syncope. N Engl J Med 2016;375:1524-31. http://doi.org/bwx3

Si bien los libros de texto mencionan a la tromboembolia pulmonar (TEP) como una causa potencial de síncope, su búsqueda sistemática en esta situación es una rareza. Un estudio italiano viene a decirnos que es más frecuente de lo que sospechábamos.

El estudio PESIT incluyó pacientes internados por síncope, definido como pérdida de la conciencia de presentación brusca, con duración menor de un minuto, recuperación espontánea y tras haberse descartado evento cerebrovascular, epilepsia o trauma. Las razones para la internación eran trauma vinculado a la caída, comorbilidad importante, falta de explicación de la causa o probable origen cardiológico. Se recabó en cada caso una historia clínica detallada, se realizó un minucioso examen físico, ECG, gases en sangre, dímero D y, cuando se juzgó necesario, ecocardiograma, tilt test y ECG Holter. La probabilidad pretest de TEP se definió mediante el puntaje de Wells, que en base a una serie de criterios (signos o síntomas de trombosis venosa profunda (TVP), diagnóstico alternativo menos probable que TEP, frecuencia cardíaca > 100 latidos/minuto, inmovilización prolongada o cirugía en las 4 semanas previas, TEP previa, hemoptisis y cáncer activo) permite definir probabilidad baja o alta de TEP. En pacientes con probabilidad baja y dímero D negativo no se avanzó en la búsqueda de TEP. En aquellos con puntaje alto, dímero D elevado o ambos se realizó angiotomografía pulmonar o un centellograma de ventilación/perfusión (V/Q).

Entre marzo de 2012 y octubre de 2014, 2.584 pacientes consultaron por síncope a los 11 centros involucrados en el estudio. De ellos, 717 (el 27,7%) fueron hospitalizados. Se seleccionaron 560 con primer episodio sincopal y que no se encontraban bajo tratamiento anticoagulante. En 330 casos (el 59%), la probabilidad de TEP evaluada con el puntaje de Wells y el dímero D fue baja. En los restantes 230 (el 41%) se registró dímero D elevado en el 58,7%, un puntaje alto en el 1,3% y ambas condiciones en el 40%. De esos 230 pacientes, en 180 se realizó angiotomografía y se diagnosticó TEP en 72 (el 40%), en dos tercios de los casos con compromiso de una arteria principal o lobular; en 49 se realizó centellograma V/Q y se diagnosticó TEP en 24 (el 49%); 1 paciente murió antes del estudio y la necropsia certificó TEP. En resumen, se diagnosticó TEP en 97 pacientes (el 42,2% de aquellos en quienes se sospechó y el 17,3% de todos los internados por síncope). Si bien la prevalencia de datos sugestivos (taquipnea, hipotensión, signos de TVP, cáncer) fue mayor entre los que efectivamente tenían TEP, vale destacar que casi la cuarta parte de los pacientes en quienes se hizo el diagnóstico no tenían manifestaciones clínicas. El diagnóstico de TEP se hizo en el 25,4% de aquellos sin causa clara del síncope, frente al 12,7% de los que tenían una explicación alternativa.

La presencia de TEP como causa de síncope no es sistemáticamente pesquisada en los pacientes sin causas claras. Haber llevado a cabo un protocolo sistemático de búsqueda de la patología es el mérito principal de este estudio. Vale la pena destacar que se llevó a cabo en pacientes internados por primer síncope y que no se encontraban bajo tratamiento anticoagulante. En esta población, uno de cada 6 pacientes presentó TEP. No podemos extrapolar los datos a pacientes con más de un episodio, o anticoagulados. La alta prevalencia de TEP como causa o concausa del síncope sin duda nos sugiere fuertemente tener el diagnóstico en mente a la hora de buscar causas en nuestros pacientes. Interesante coexistencia de dos patologías elusivas: una cuya causa queda inexplicada en una alta proporción de casos y otra que directamente no es diagnosticada en una proporción no menor.